作者：张超△，傅金瑞，王高升
摘要：目的系统评价血清糖类抗原19-9（CA19-9）浓度与卵巢成熟性囊性畸胎瘤的相关性。方法计算机检索Pubmed、CNKI、CBMdisc和万方数据库，收集关于卵巢成熟性囊性畸胎瘤与血清CA19-9浓度相关研究的文献。由2名评价员独立对纳入的文献进行质量评价和数据提取，将纳入文献分别按照成熟性畸胎瘤与未成熟性畸胎瘤、单双侧患病、是否合并肿瘤蒂扭转、肿瘤组织是否含有神经组织和甲状腺组织进行分组，采用ReviewManager5.3进行Meta分析。结果共纳入53篇文献，分组比较结果：成熟性畸胎瘤组（例）CA19-9浓度低于未成熟性畸胎瘤组（例）（P＜0.）；双侧肿瘤组（例）的CA19-9浓度高于单侧肿瘤组（例）（P＜0.）；合并肿瘤蒂扭转组（18例）CA19-9浓度高于无合并肿瘤蒂扭转组（例）（P＜0.）；肿瘤组织中有神经组织组（例）与无神经组织组（
例）CA19-9阳性率差异无统计学意义（P=0.）；肿瘤组织中有甲状腺组织组（35例）的CA19-9阳性率高于无甲状腺组织组（例）（P=0.）。CA19-9阳性率随年龄增加而降低，随肿瘤增大而升高（r分别为-0.和0.，均P＜0.）。结论CA19-9浓度与MCT有显著的关联，低龄者浓度更高，且其浓度增高可能提示患者肿瘤体积较大，有恶变、双侧患病、合并肿瘤蒂扭转等并发症、以及混杂有甲状腺组织等的可能。
关键词：Meta分析；成熟性囊性畸胎瘤；CA19-9
中图分类号：R.31
文献标志码：A
DOI：10./
卵巢成熟性囊性畸胎瘤（maturecysticteratoma，MCT）亦称皮样囊肿，是最常见的妇科良性肿瘤之一，占卵巢肿瘤的10%～20%［1］。大多数MCT患者带有无症状的附件肿块，往往在常规盆腔检查或影像学检查中偶然发现。近年来血清糖类抗原19-9（CA19-9）与MCT临床特点的相关研究很多，但研究结果间存在较大差异。本研究收集公开发表的关于MCT与CA19-9相关研究的数据，通过Meta分析，旨在比较和评价血清CA19-9浓度对MCT的诊疗价值，以期为CA19-9的进一步研究和临床应用提供参考。
1资料与方法
1.1文献检索计算机检索Pubmed、CNKI、CBMdisc、万方数据库，检索时间段为年1月—年8月，检索主题词包括CA19-9、糖类抗原19-9、畸胎瘤、成熟性畸胎瘤、dermoidtumor、teratoma。检索语种为英语和中文。
1.2文献纳入与排除标准
1.2.1纳入标准（1）研究类型为前瞻性或回顾性研究。（2）采用病理诊断为金标准。（3）文献需提供MCT患者的例数及CA19-9检测的阳性数或比例。
1.2.2排除标准（1）重复研究，多次发表的，保留最新的文献。一稿多刊的研究仅保留最先刊登的文献。（2）限制年龄段和肿瘤侧别的研究。（3）与同一单位发表的较早文献有重复数据的研究。（4）病例数少于30例的研究。
1.3质量评价与资料提取由2名评价者独立按照预先制定的纳入与排除标准筛选文献，根据QUADAS-2（qualityassessmentofdiagnosticaccuracystudies2）评价标准［2］对纳入文献进行质量评价，共11条标准，每条标准根据评价结果“是”、“不确定”和“否”分别计3分、2分和1分（总分33分），提取数据并交叉核对，意见不统一时协商解决或参考第3人意见。提取的资料包括文献基本信息、试验设计及试验原始数据，如分组情况、各组病例数、CA19-9检测结果及阳性率（数）、双侧患病率、肿瘤直径、患者年龄、并发症、病理组织成分等。
1.4统计学方法使用ReviewManager5.3软件和SPSS16.0进行统计分析，置信区间为95%。采用Q检验分析纳入研究之间的异质性，当各研究间无统计学异质性（I2≤50%，P≥0.），采用固定效应模型；如各研究间有统计学异质性（I%，P0.），采用随机效应模型进行分析。采用Mantel-Haenszel统计方法进行分类变量数据的统计分析，采用InverseVariance统计方法进行连续变量数据的统计分析。以漏斗图评价纳入的研究是否存在发表偏倚。采用独立样本t检验对连续变量进行比较。采用Spearman相关分析进行变量间相关方向和密切程度的分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1检索结果及纳入过程通过主题词进行初步检索并排除相同文献，共检索到篇文献。对照排除与纳入标准阅读全文，最终纳入53篇文献［3-55］，见图1。
图1文献检索和纳入过程图
2.2纳入文献的质量评价共纳入53篇文献，均为回顾性研究，全部文献均未明确说明研究对象是否为研究时间段内全部MCT患者，48篇文献提及所纳入的MCT患者均检测了CA19-9，其余5篇［5,6,12,19,46］则明确说明部分MCT患者未检测CA19-9。根据QUADAS-2评价标准对纳入文献进行了质量评价，评分结果见表1。其余条目没有足够信息判断为高风险或者低风险。
2.3纳入文献的基本特征53篇文献累计报道检测CA19-9的MCT病例例，阳性率为42.8%（/）。文献报道的MCT患者CA19-9阳性率为17.1%［40］～69.2%［9］。共42篇文献报道了双侧MCT发生概率，累计报道例数为例，平均双侧率为15.2%（/），文献报道双侧率为6.2%［53］～40%［23］。各文献的基本情况见表1。
表1纳入文献基本情况
N/A：在文献中无法获得数据
2.4纳入文献研究结论分布情况各纳入文献除肿瘤大小与CA19-9的相关性结论较一致，年龄和双侧患病与CA19-9的相关性结论存在差异，见表2。
Tab.2Distributionofconclusionsofincludedstudies
表2纳入文献研究结论分布情况
*单双侧分组比较，CA19-9浓度值组间差异有统计学意义，CA19-9阳性率组间差异无统计学意义
2.5文献数据分组分析结果整体文献分组及Meta分析结果，见表3。
Tab.3Theresultsofdifferentgroupsfromincludedstudies
表3文献数据分组分析结果
＊P＜0.05
2.5.1成熟性畸胎瘤（MCT）与未成熟畸胎瘤（immatureteratoma，IT）比较共有6项研究［5-6,14,21,37,42］给出了CA19-9阳性率的比较数据，其中MCT组例，IT组例。异质性检验显示各研究间异质性较大（I2=79%，P＜0.），采用随机效应模型进行分析。结果显示，2组CA19-9阳性率差异无统计学意义（Z=1.28，P=0.），见图2。
图2MCT组与IT组CA19-9阳性率比较的森林图
共有7项研究［6,14,17,21,37,42,44］给出了血清CA19-9浓度的比较数据，其中MCT组例，IT组例。异质性检验显示各研究间异质性较大（I2=85%，P＜0.），采用随机效应模型进行分析。结果显示，MCT组血清CA19-9浓度低于IT组（Z=15.95，P＜0.），见图3。
图3比较MCT组与IT组血清CA19-9浓度的森林图
2.5.2MCT按CA19-9是否升高分组，分别比较2组年龄、肿瘤大小和单双侧患病情况共19项研究［4,7,9-11,13,23,25-26,31,33,36,38,40,47-48,50,52,55］提供了2组患者平均年龄比较的数据，其中CA19-9升高组4例，未升高组例。异质性检验显示无异质性（I2=0%，P=0.），采用固定效应模型进行分析。结果显示，2组患者年龄差异无统计学意义（Z=0.67，P=0.），见图4。
图4CA19-9升高组与未升高组患者平均年龄比较的森林图
共29项研究［3-5,7，9-11,13,17,19,22-23,25-27,31,33-34,36,38-40,43,45,47-48,50,52,55］提供了2组间肿瘤大小比较的数据，其中CA19-9升高组例，未升高组例。异质性检验显示有异质性（I2=66%，P＜0.），采用随机效应模型进行分析。结果显示，CA19-9升高组患者肿瘤直径大于CA19-9未升高组（Z=14.52，P＜0.），见图5。
图5CA19-9升高组与未升高组肿瘤直径比较的森林图
共24项研究［4,7,10-11,16,20,22-26,28,33,35-36,40,45-48,50,52,54-55］提供了2组间患双侧肿瘤概率比较的数据，其中CA19-9升高组例，未升高组例。异质性检验显示有异质性（I2=74%，P＜0.），采用随机效应模型进行分析。结果显示，CA19-9升高组患双侧肿瘤的概率大于CA19-9未升高组（Z=4.80，P＜0.），见图6。
图6CA19-9升高组与未升高组双侧患病率比较的森林图
2.5.3比较不同年龄段MCT患者CA19-9阳性率的变化共6项研究［8,12,19-20,28,30］提供了分年龄段比较CA19-9阳性率的数据，通过Spearman相关分析，结果为r=-0.，P＜0.，即CA19-9阳性率随MCT发病年龄的增长而下降，见图7。
图7不同年龄段MCT患者CA19-9的阳性率
2.5.4比较不同肿瘤直径的MCT患者CA19-9的阳性率共7项研究[12,15,20,24-25,28,51]提供了分多组比较不同肿瘤直径间CA19-9阳性率的数据，通过Spearman相关分析，结果为r=0.，P＜0.，即CA19-9阳性率随肿瘤直径的增大而上升，见图8。
图8不同肿瘤直径患者CA19-9的阳性率
2.5.5MCT单侧组与双侧组CA19-9的浓度和阳性率共15项研究[3,15-17,19-20,22,31,33-35,38-39,43,47]提供了单双侧比较CA19-9的浓度的数据，其中单侧患病组例，双侧患病组例。异质性检验显示无异质性（I2=14%，P=0.），采用固定效应模型进行分析。结果显示，双侧组CA19-9浓度高于单侧组（Z=18.22，P＜0.），见图9。
图9比较单双侧肿瘤患者CA19-9的浓度值的森林图
共24项研究［4,7,10-11,16,20,22-26,28,33,35-36,40,45-48,50,52,54-55］提供了单双侧比较CA19-9的阳性率的数据，其中单侧患病组例，双侧患病组例。异质性检验显示有异质性（I2=75%，P＜0.），采用随机效应模型进行分析。结果显示，双侧组CA19-9阳性率高于单侧组（Z=4.16，P＜0.），见图10。
图10按照肿瘤单双侧患病分组比较CA19-9阳性率的森林图
2.5.6按有无合并肿瘤蒂扭转分组2项研究[38,47]比较了合并扭转组与未合并扭转组CA19-9的浓度，4项研究[10,12,24,54]比较了2组间CA19-9的阳性率，合并分析后，合并扭转组的CA19-9的浓度和CA19-9的阳性率均大于未合并扭转组（Z=3.96，P＜0.和Z=2.20，P=0.），见图11和图12。
图11比较合并肿瘤蒂扭转与否患者血清CA19-9浓度的森林图
图12比较合并肿瘤蒂扭转与否患者CA19-9阳性率的森林图
2.5.7按有无神经组织和有无甲状腺组织进行分组比较不同组别CA19-9阳性率7项研究[7,12,15,28,40-41,53]，合并分析后，有神经组织组与无神经组织组CA19-9阳性率比较，差异统计学无统计学意义（Z=1.04，P=0.），见图13。
图13比较瘤体中含神经组织和不含神经组织组患者CA19-9阳性率的森林图
5项研究[12,15,28,41,53]按有无甲状腺组织分组比较，合并分析后，含甲状腺组织组CA19-9阳性率高于不含有甲状腺组织组（Z=2.13，P=0.），见图14。
图14比较瘤体中含甲状腺组织和不含甲状腺组织组患者CA19-9阳性率的森林图
3讨论
研究显示，全部畸胎瘤中IT占1％左右［56］，且与MCT鉴别比较困难。本研究结果显示，MCT与IT的CA阳性率差异无统计学意义（Z=1.28，P=0.），但MCT组CA19-9浓度低于IT组（Z=15.95，P＜0.），间接说明CA19-9的浓度值在鉴别MCT和IT中提示恶变时优于CA19-9的阳性率，提示临床需要适当地提高CA19-9的阈值用于妇科肿瘤的鉴别，以提高鉴别诊断的效率。
纳入的53篇文献均报道了MCT患者CA19-9阳性率，平均阳性率为42.8%。本研究按CA19-9是否阳性分成2组，分别比较2组间肿瘤平均直径、平均年龄和双侧患病率。结果显示，除2组间的平均年龄差异无统计学意义外，其余两因素均差异有统计学意义。本研究将划分年龄段分组的6项研究的数据进行合并分析显示，CA19-9阳性率随年龄的升高而降低。除了年龄因素外，有7项研究按肿瘤大小分组对CA19-9阳性率进行了比较，7项研究的数据合并分析显示，随着肿瘤直径的增大CA19-9阳性率升高，另外CA19-9阳性组患者肿瘤平均直径亦大于CA19-9阴性组。
双侧患病率与CA19-9相关的结论争议最大。21项研究支持相关结论，13项研究支持无关结论（表2）。结论差异可能与研究设计和统计方法的选择有关。回顾纳入文献，其中有8项研究[3,17,19-20,22,34,39,43]CA19-9浓度值数据明显成非正态分布，而所选统计方法为t检验或方差分析（表1），有可能得出错误的结论。本研究从纳入研究中提取的数据按CA19-9阴阳性分组比较双侧患病率，结果为CA19-9阳性组双侧患病率高于阴性组。同时本研究还按照单双侧患病分组分别比较2组间CA19-9浓度值与阳性率，结果为双侧组浓度值和阳性率均高于单侧组，提示高浓度CA19-9或阳性患者为双侧患MCT的概率高于CA19-9阴性患者，即当患者CA19-9阳性时，可提示手术时应注意是否有双侧患病的可能。但2组研究的异质性检验结果分别为I2=14%，P=0.和I2=74%，P＜0.，提示通过CA19-9浓度值来判断MCT患者患双侧肿瘤的概率明显优于通过CA19-9阴阳性判断。此异质性结果差异主要因素可能是各研究所用试剂方法学、cut-off值、生产厂家等各不相同所致。
既往研究者除了对年龄、肿瘤大小和单双侧患病率这3个因素进行了大量研究外，一些研究者同时对MCT组织成分（包括皮肤、毛发、神经、皮脂、肌肉、骨、软骨、甲状腺、气管等）和并发症（包括肿瘤蒂扭转、感染、坏死等）进行了研究[4,7,10,12,15,24,28,38,40-41,46-47,53-54]。本研究对研究数据相对充分的如神经组织、甲状腺组织和肿瘤蒂扭转进行了总结分析。结论分别为含有神经组织的MCT与不含神经组织的MCT间CA19-9阳性率差异无统计学意义；含有甲状腺组织的MCT较不含甲状腺组织的MCT间CA19-9阳性率高；合并肿瘤蒂扭转的MCT组的CA19-9阳性率和浓度值均高于未合并肿瘤蒂扭转的MCT组。因类似报道较少，建议更多的研究者在这些方面做更多、更具创新的研究供大家参考。
综上所述，CA19-9与MCT有显著的关联。MCT患者中CA19-9的阳性率平均为42.8%，远远高于其他常见的肿瘤标志物。在鉴别畸胎瘤良恶性，MCT有无恶变以及判断双侧患病风险时，CA19-9的浓度值优于CA19-9阳性率，建议探索新的用于鉴别诊断MCT的阳性阈值，以更好地指导临床诊疗。CA19-9阳性率随MCT发病年龄的增长而降低，随肿瘤直径的增长而升高，且其分别与甲状腺组织和肿瘤蒂扭转相关，提示不同组织成分和并发症也是导致CA19-9升高的因素。
作者单位：医院医学检验科（邮编）
作者简介：张超（），男，主管技师，主要从事临床免疫学检验
△通讯作者：tjykdxzc
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