在人类抗击乳腺癌的道路上，年上市的曲妥珠单抗，在HER2阳性乳腺癌治疗道路上，可以被称得上是乳腺癌之中的“中途岛战役”。今天我们就聊一聊关于“HER2阳性”战中的那些转折点。反击——曲妥珠单抗的诞生人类在前“曲”时代，对于HER2阳性+乳腺癌的节节败退，而作为罗氏公司的前身之一，他们研发出了曲妥珠单抗，扭转了这一局面。曲妥珠单抗之于HER2+乳腺癌，是里程碑式的一个药物。药物适应症也经历了从乳腺癌晚期复发转移到新辅助及辅助。从机理来讲，HER2是一个跨膜蛋白，分为胞内段、胞外段、跨膜段。曲妥珠单抗与HER2胞外结构域Ⅳ结合，帕妥珠单抗与HER2胞外结构域Ⅱ结合，阻止同源二聚体和异源二聚体形成，抑制下游信号，另外可增强ADCC作用。而帕妥珠单抗从晚期乳腺癌一线治疗再到辅助治疗以及新辅助治疗的转变，研究显示，“赫帕”双靶强强联合，好上加好，这也是目前为止双靶联合治疗辅助阶段唯一获得阳性结果的研究。与单靶组相比，双靶组显著降低全球ITT人群复发风险19%，使高复发风险患者复发风险降低近25%。并在高危人群中有更明显的获益。3年随访结果显示统计学阳性，后续6年的随访结果显示，不光有获益，且绝对获益值比3年随访结果更大一些。大陆22家研究中心共同参与此研究，入组例中国患者，分析数据显示，双靶组中位随访时间41.0个月，单靶组中位随访时间41.5个月，显著降低了中国亚组人群复发风险37%。不仅是曲妥珠单抗，现在的帕妥珠单抗在联合应用效果更佳，研究提供了强有力的循证医学证据，赫帕双靶联合化疗组获得显著的疗效，6年DFS达到90.6%，尤其对淋巴结阳性的患者来说，获益更加明显。并且从药物机理来看，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗在胞外段结合位点不同，会有协同的效应，所以国内外指南已同步一致推荐赫帕双靶为HER2阳性乳腺癌新辅助、辅助、晚期一线的标准治疗方案。信任——双药联合的安全性和循证考量赫帕双靶治疗的循证医学证据来自于C研究，奠定了化疗加双靶在晚期一线的地位。8年随访结果显示，赫帕双靶联合多西他赛组的中位OS高达57.1个月，较单靶组40.8个月提高了16.3个月，8年OS率仍然维持在37%，赫帕双靶联合多西他赛组的中位PFS为18.7个月，较单靶组的12.4个月增加了6.3个月，两组在安全性方面是相当的，因此该研究无论在统计学意义还是临床意义层面上都是非常夺目的。基于此FDA批准了化疗联合赫帕双靶在晚期一线的适应症，国内、外的指南也都对此给予了高级别的推荐。结合当下临床情况深入分析该研究可发现，由于研究开展的时间较早，当时约90%的入组患者并没有应用曲妥珠单抗进行辅助、新辅助治疗，而目前临床中，曲妥珠单抗已经完全走入了辅助、新辅助治疗阶段。所以当时临床试验的受试人群和现在患者人群是不完全一致的，在实际临床治疗过程中，一定要根据如：既往是否用过紫杉，使用紫杉的时长，尤其是到复发转移的时间，是否用过曲妥珠单抗，是否耐药，耐药机制等具体情况，再决定是否选择紫杉联合双靶的治疗方案。医生对疾病的考虑主要是两方面，有效性和安全性。疗效要好，安全性也好的药物才是一个最理想的药物。我一般会根据一些大型临床试验的数据，以及在临床实践当中来实际观察药物的疗效和安全性。关于疗效，HERA研究，NCCTGN等，都毋庸置疑地奠定了曲妥珠单抗的地位，相对新上市的帕妥珠单抗出现后，新辅助治疗相关的NeoSphere研究也显示，赫帕双靶+多西他赛表现出碾压式的优势，患者pCR率达到39.3%，几乎是曲妥珠单抗单靶+多西他赛数据（21.5%）的翻倍，而且其中只有赫帕双靶，不含化疗的研究组的pCR都能高于10%，更是说明赫帕双靶免化疗的治疗模式疗效是很确切的。关于药物安全性方面，曲妥珠单抗已经上市18年了，可以在临床工作中体会到它是一个非常安全的靶向治疗药物。可能会有少数患者出现生物制品使用中的常见不良反应，且基本上没有如化疗所用细胞毒药物导致的恶心呕吐、白细胞减少。总体说来，靶向治疗是很平和的，基本上没有严重的不良反应。化疗联合靶向的患者会在化疗结束以后，再进入靶向维持治疗的阶段。部分临床医生很关心曲妥珠单抗心脏毒性的不良反应，不过其发生率大约是2%，虽然比例并不高，但同样需要做好心脏射血分数的基线评价并做监测。而帕妥珠单抗跟曲妥珠单抗的作用机制是类似的，在临床使用时，我也曾担心赫帕双靶联合应用是否会增加心脏毒性的风险。但CLEOPATRA研究显示，赫帕双靶联用的心脏毒性没有增加，与单靶应用的数值类似。整体来讲，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的安全性和耐受性，以及患者的依从性都是非常良好的。但目前仅有输液这一种给药方式，我也期待皮下注射剂型能够尽快上市，更方便患者使用。知己知彼，方能不怠进入后曲妥珠单抗时代，虽然选择药物众多，但曲妥珠单抗的“一哥”地位不可撼动。一是它作为第一个乳腺癌靶向治疗中效果佳、毒性低的药物，二是相关循证医学证据的等级数量远高于其它研究。包括APHINITY研究在内，从样本量，HR风险，P值的统计学意义等，其他研究都无法与曲妥珠单抗既往的相关研究媲美。三是进医保，惠及更多患者，各省、自治医院及药房均可进行购买，真正实现了HER2阳性标准化治疗的全民覆盖。目前，生物类似药的研发方兴未艾。之所以是类似而非“相同”在于单克隆抗体分子量很大，从结构原理发酵工艺等各方面都只能类似达不到完全一致。其临床数据的可靠性，包括毒性方面等都与原研药物有不同之处。在临床治实践中，我个人
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