肿瘤免疫治疗的联合方案探索是“后免疫治疗时代”的重要课题。在近期召开的“CSCO白血病专家委员会淋巴瘤专家委员会工作会议暨年白血病·淋巴瘤高峰论坛”中，医院生物治疗科刘洋教授带来了题为“表观免疫治疗——从初试到再探索”的精彩报告，系统分享了所在研究团队在该领域的创新探索之路。
从免疫治疗到表观免疫治疗，寻找增敏增效“黄金CP”
免疫治疗革新了肿瘤治疗格局。“诺贝尔生理学与医学奖”授予了肿瘤免疫治疗作用机制的主要发现者，足见其里程碑式的历史地位。血液系统肿瘤领域，免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是两大类主要的免疫疗法。
聚焦到免疫检查点抑制剂的探索和应用，取得进展的同时，我们也遇到了一些瓶颈和挑战，包括单药有效率偏低、如何逆转耐药、冷肿瘤向热肿瘤的转化等。解决这些问题的核心策略之一即是寻找免疫治疗的最佳“拍档”。基于此，医院韩为东教授10余年来带领团队进行了表观免疫治疗（Epi-immunotherapy）的创新探索，将表观遗传学干预与免疫治疗相结合，实现对免疫治疗的增敏增效。
从临床问题回溯基础机制，“Epi-immune”概念应运而生
●临床研究发现地西他滨可逆转化疗耐药
年，韩为东教授团队在将DNA甲基化转移酶抑制剂（DNMTi）地西他滨与化疗联合治疗多种实体瘤的临床研究中，发现地西他滨对化疗有良好的增敏作用和逆转耐药效果。地西他滨是经典的DNA去甲基化药物，而DNA甲基化是表观遗传学三大机制之一。
这一研究发现启发了后续对地西他滨潜在价值的系统性探索。年国际表观遗传学大会上，韩为东教授团队提出了“表观免疫（Epi-immune）”的概念。
●体外研究显示DNA去甲基化可激活T细胞
年，韩为东教授团队发表的一项体外研究显示，地西他滨可增强外周T细胞活性，由此提示其或许能够影响免疫治疗。同年，Cell子刊TrendsinMolecularMedicine发表的述评“Cell-IntrinsicBarriersofTCell-BasedImmunotherapy”一文中提出，表观遗传学改变可能是免疫检查点抑制剂耐药的主要机制，通过表观机制干预可能再次激活“耗竭”的T细胞，进一步支持了韩为东教授团队的这一设想。
年Cell发表的体外研究结果揭示，地西他滨可逆转T细胞过度“耗竭”导致的PD-1抑制剂耐药。随后，韩为东教授团队进行了一项小样本观察性临床研究，显示地西他滨联合PD-1单抗（DP方案）治疗可加速和增强肿瘤患者体内免疫反应，提示其可能会提高免疫治疗疗效。
将研究成果转化为临床获益，“Epi-immunotherapy”循证之路
●“初试牛刀露锋芒”：DP方案大幅提高CR率
基于前期的基础研究发现和临床初步探索，年，韩为东教授团队开始了逐步递进的前瞻性临床试验。霍奇金淋巴瘤（HL）对免疫治疗高度敏感，难治/复发性（R/R）HL也是很多免疫检查点抑制剂新药上市的“敲门砖”，尽管免疫检查点抑制剂单药的客观缓解率（ORR）很高，但完全缓解（CR）率并不理想（早期临床研究显示，单药CR率20%左右），且部分患者会原发或继发性耐药。
因此，韩为东教授团队设计了一项地西他滨联合卡瑞利珠单抗治疗R/RHL的单中心对照Ⅱ期临床研究，以此验证地西他滨的增效“实力”。
结果显示，PD-1单抗初治队列中，地西他滨+卡瑞利珠单抗组（42例）CR率高达71%，较卡瑞利珠单抗单药组（19例）（32%）提升了一倍多，且持续缓解时间（DOR）和无进展生存（PFS）均优势显著，两组曲线早期、持续、大幅分离；PD-1单抗耐药队列（25例）中，地西他滨+卡瑞利珠单抗治疗的ORR和CR率也分别达52%和28%，令人鼓舞，提示联合地西他滨可克服PD-1单抗耐药；联合治疗组安全性和耐受性良好，不良反应可控。
该研究成果于年荣登JournalofClinicalOncology，获得国际学术界高度认可；TheLancetOncology同期发表评论文章，专家评价该方案是对免疫治疗的一项有益创新。
《中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南（版）》中，该方案也被新增为R/R经典型HL的推荐治疗方案。
此后，韩为东教授团队将DP方案用于肺癌等实体瘤的后线治疗，同样显示了出色的抗肿瘤活性。
●扩展研究更显实力：患者远期生存显著获益
鉴于地西他滨+卡瑞利珠单抗治疗PD-1单抗初治的R/RHL高达71%的CR率、展现出可期的治愈潜力，韩为东教授团队进一步设计了一系列扩大样本量的多中心研究，逐步验证该方案的近期有效性和远期生存获益，包括验证其治愈效能。
年3月和4月，多中心Ⅱ期研究的生存数据分别公布在著名期刊ClinicalCancerResearch和JournalforImmunoTherapyofCancer。中位随访36个月，PD-1单抗初治队列地西他滨+卡瑞利珠单抗组患者中位PFS接近3年（35个月），较卡瑞利珠单抗单药组（15个月）延长了近20个月；PD-1单抗耐药队列中位PFS也长达21个月。
那么，长期CR的患者是否可以停药？数据显示，获得CR的R/RHL患者经1年维持治疗（采用原方案）后停药，中位随访10个月（最长停药时间41个月），地西他滨+卡瑞利珠单抗组复发率仅为13.1%，进一步显示了治愈希望。
从DP到DCP/D-CART，“Epi-immunotherapy”的体系拓展
●加法探索：DCP有效逆转DP耐药
对于未能从DP方案中获得CR的患者，后期耐药难以避免。那么，耐药后如何有效接力治疗？
回归到“Epi-immune”的本质，除了DNA甲基化以外，组蛋白乙酰化也是表观遗传学的主要机制。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）与DNMTi之间存在多种协同作用机制，可共同促进抗肿瘤免疫反应。
近期，韩为东教授团队的基础研究表明，组蛋白乙酰化也可能影响免疫治疗耐药。由此，研究团队尝试在DP方案基础上增加HDACi西达本胺（DCP方案），观察其是否能有效克服DP耐药。
初期的小样本临床研究显示，DP方案进展的R/RHL患者采用DCP方案治疗后，ORR高达93%，CR率达43%；研究数据在年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中报道。
扩大样本量后的最新结果显示，ORR和CR率仍保持不变。相关的临床研究目前仍在持续开展中，更新数据值得期待。
●更多组合：D-CART前景可期
DP方案已确证了地西他滨对免疫检查点抑制剂的增敏增效，那么，对于血液系统肿瘤另一大重磅免疫疗法——CAR-T是否也有同样的作用呢？
韩为东教授团队年发表于NatureCommunications的研究显示，在CD19/CD20CAR-T制备期间加入地西他滨可显著提高CAR-T活性。更进一步的临床研究工作正在积极推进中。
回顾韩为东教授带领团队走过的表观免疫治疗探索之路，刘洋教授在讲题最后指出，从临床问题到基础研究、再从研究成果转化为临床获益，从DP方案到DCP、D-CART方案，“Epi-immunotherapy”的内涵正在不断丰富、体系也在不断拓展，这一创新思路为越来越多的患者带去了获益希望。未来探索步伐仍将继续，让我们共同期待！
*本文根据“CSCO白血病专家委员会淋巴瘤专家委员会工作会议暨年白血病·淋巴瘤高峰论坛”学术交流内容综合整理
专家介绍
刘洋
中国人民医院
血液学硕士，肿瘤学博士，中国人民医院生物治疗科副主任医师。
医院学会细胞研究与治疗专业委员会副主任委员；生物治疗专业委员会常务委员。
专注于淋巴瘤、肝胆胰肿瘤的免疫和细胞治疗的临床研究工作。
在JCO，BLOOD，CCR等杂志报道CAR-T、表观免疫治疗等临床研究数据，2种治疗方案写入《CSCO淋巴瘤诊疗指南》；年参编国内首部《CAR-T细胞治疗NHL毒副作用临床管理路径指导原则》。
第一作者发表论文25篇，其中SCI论文15篇，单篇最高IF:32.9，累计IF.5；拥有国家专利2项；承担以及参与国家、省部、军队课题多项；参与编撰专著3部。年被人民网评选“人民好医生，金山茶花-优秀典范”；曾获医院科技进步二等奖；全国及全军会议发言多次获报告优秀论文奖等。
