▎秦叔逵教授
▎李进教授
秦叔逵教授现场进行研究报告
晚期肠癌患者三线治疗的巨大临床需求结直肠癌是我国乃至世界高发恶性肿瘤，据统计，全球每年新发病例约万，死亡病例69.4万。仅在中国，每年新发结直肠癌就高达37.6万例，且这个数字还在持续增长。对于术后以及庞大的晚期患者，化疗仍是主流的治疗手段。尽管化疗药物和靶向药物等进展迅速，但当前二线标准治疗失败后的患者的后续治疗方案仍然匮乏。
呋喹替尼的问世，为应对晚期肠癌患者三线治疗的巨大临床需求提供了解决方案。呋喹替尼是我国自主研发的小分子口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药物，可强效、高选择性地抑制靶点VEGFR-1、2、3，基于在I期和II期临床试验中显示出的对结直肠癌作用强、毒性低、耐受性好等优势，呋喹替尼III期临床研究FRESCO启动并达到所有预设研究终点。
FRESCO研究设计FRESCO研究是一项国内多中心、随机、双盲，安慰剂对照的III期临床研究，自年12月开始入组患者，截止至年5月共纳入2线或以上标准化疗失败的转移性结直肠癌患者例，最终有例患者2:1随机分入呋喹替尼组（例，呋喹替尼5mgqd，4周为一疗程，服用三周停1周）和安慰剂组（例）。两组患者均同时给予最佳支持治疗。每8周采用RECIST1.1版标准评价肿瘤情况，全部患者治疗至疾病进展、毒性不能耐受或撤回知情。
主要终点为总生存期（OS），关键的次要终点包括无疾病进展生存期（PFS）、客观有效率（ORR）和疾病控制率（DCR）。
入组患者根据既往抗VEGF治疗使用情况和KRAS基因状态分层。呋喹替尼组和安慰剂组既往接受过抗VEGF治疗的比例分别为30.2%和29.7%，接受过VEGFR以外的其他靶向治疗的比例均为39.9%，KRAS突变型比例分别为43.5%和46.4%。两组既往使用三线以上化疗的比例分别为31.7%和29%。
FRESCO完全达到所有预设终点研究成功达到主要终点，呋喹替尼组患者的中位OS为9.30个月，较安慰剂组显著延长2.73个月（P＜0.），降低死亡风险35%（风险比HR=0.65）。
研究在次要终点方面也获得了全面的成功。呋喹替尼组较安慰剂组同样显著延长了患者PFS（3.71个月对1.84个月，P＜0.）），降低疾病进展风险74%（HR=.26）。按照RECIST标准评价肿瘤情况显示，呋喹替尼组完全缓解1例，部分缓解12例，病情稳定例，而安慰剂组高达71%的患者疾病进展，仅有17例达到病情稳定。据此计算，呋喹替尼组的ORR为4.7%（13例），而安慰剂组为0。呋喹替尼组的DCR为62.2%（例），显著高于安慰剂组的12.3%。
亚组分析提示呋喹替尼疗效稳健按照年龄、性别、体力状态、首次确诊转移至入组时间长短、既往接受化疗线数、既往靶向治疗情况、KRAS基因状态、肿瘤部位（结肠还是直肠）、确诊时病变部位（左半或右半结肠）、转移情况以及有无肝转移等进行亚组分析的结果一致，OS和PFS无一例外地倾向于呋喹替尼组获益。
其中，按照既往靶向治疗的情况进行亚组分析显示：在既往未接受过靶向治疗的患者中，呋喹替尼组患者同样显著获益，两组的中位OS分别为10.4个月对6.9个月（HR0.63），中位PFS分别为3.8个月对1.8个月（HR0.28）；在既往接受过抗VEGF或抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗患者中，呋喹替尼组的中位OS和PFS均较安慰剂组显著延长，中位OS分别为7.7个月对6.0个月（HR=0.63），中位PFS分别为3.7个月对1.8个月（HR=0.24）。
尤其值得注意的是，在既往未接受过抗VEGF的人群中，呋喹替尼组生存获益最为明显，中位OS达到10.4个月，死亡风险降低40%（HR=0.60）（图1）。
图1
根据KRAS基因状态进行的亚组分析显示，KRAS野生型或突变型亚组人群均能从呋喹替尼治疗显著获益，OS和PFS均显著延长，提示在本研究中，KRAS基因状态并非影响呋喹替尼治疗预后的因素。
分析结果（图2）显示，在KRAS野生型患者中，呋喹替尼组的中位OS和PFS均较安慰剂组显著延长，分别为10.7个月对6.1个月（HR0.56）和3.8个月对1.8个月（HR0.18）；在KRAS突变型患者中，呋喹替尼组患者同样显著获益，两组的中位OS和PFS分别为8.2个月对7.0个月（HR0.75）和3.8个月对1.8个月（HR0.36）。最引人瞩目的是在K-RAS野生型的人群中，呋喹替尼的中位OS较安慰剂组延长近5个月，生存获益极其显著。
图2
呋喹替尼良好的安全性特征在整个研究期间，呋喹替尼组患者平均药物暴露时间为4.9个月，平均接受了5.5个周期的治疗，相对剂量强度达到92%。汇总治疗期间的不良时间，可以看到，呋喹替尼组尽管有60%以上患者出现3级或以上不良时间，但常见事件均为靶点相关的，如高血压、手足综合征和蛋白尿；并且临床可控。呋喹替尼组和安慰剂组的3~4级肝功能异常的发生比例接近。
研究结论FRESCO研究完全达到了试验预设的所有研究终点，呋喹替尼三线治疗晚期结直肠癌可显著延长OS近3个月，延长PFS近2个月，并显著提高ORR和DCR。预设的所有亚组分析显示呋喹替尼三线治疗晚期结直肠癌的疗效是稳健的、一致的，无论既往是否接受过抗VEGF或抗EGFR治疗，呋喹替尼组均能显著获益。与此同时，呋喹替尼的安全性良好，不良反应可控，未见严重的非预期安全信号总之，呋喹替尼可以成为三线治疗晚期结直肠癌的标准治疗之一。
晚期结直肠癌三线有效治疗药物的匮乏是阻碍进一步提高我国结直肠癌生存率的主要瓶颈。呋喹替尼是和记黄埔医药自主研制、具有完全知识产权的分子靶向新药，FRESCOIII期研究的成功标志着我国结直肠癌晚期患者多线治疗拥有了来自中国本土的循证证据支持，亚组分析在既往未接受过抗VEGF人群和KRAS野生型人群中看到的显著生存获益令人惊喜。我们相信，呋喹替尼的上市和广泛应用必将使我国结直肠癌患者极大获益。沈琳教授精彩点评：
FRESCO研究证实了呋喹替尼的疗效和安全性，基于此，呋喹替尼在结直肠癌患者中的三线应用有望尽快获批。当然，还需要进一步探讨其三线治疗的适用人群。另外，呋喹替尼如何与其他方案进行优化联合治疗也是未来需要探索的方向。
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