在医学发展史上，病例报道曾占有重要的地位并推动医学的进步和发展。但从20世纪后半段，病例报道开始衰落，医学期刊编辑们似乎更愿意刊登循证医学(Evidence－basedmedicine)研究的文章，而对病例报道的热情逐渐消减。这在医学界曾引发热烈的讨论：反对者认为病例报道的质量不高、只奇特事件，可能对临床研究存在误导；而支持者则认为病例报道在医学发展中是必不可少的，并且能够获得单个患者的详细资料，应当作为循证医学的重要补充[1,2]。但不管怎样，病例报道在证据等级体系中的级别还是很低的。而在经历了一段时间的衰落之后，从年代后期开始，研究者们对病例报道的兴趣被重新点燃。年，《柳叶刀》(Lancet)杂志专门为病例报道开辟了一个新章节。年，第一本只刊登病例报道的国际性医学期刊出版。随后几年，一些类似的杂志也陆续出现[1]。那么，病例报道在医学研究中究竟处于怎样的地位，具有哪些优缺点，怎样才能写好一篇病例报道呢？我们将在下文进行详述。
一、临床研究(Clinicalresearch)类型及病例报道的地位
临床研究主要分为实验性研究(Experimentalstudy)和观察性研究(Observationalstudy)两大类，区别在于二者的暴露因素(Exposure)来源的不同：实验性研究的暴露因素是研究者人为确定的，而观察性研究的暴露因素则不受研究者控制。其中，实验性研究可分为随机性(Randomized)和非随机性(Non－randomized)两种，观察性研究可分为分析性(Analytical)和描述性(Descriptive)两类[3]。分析性研究的特点是存在可供比较的对照组(Controlgroup)，包括前瞻性队列研究(Cohortstudy)、回顾性病例－对照研究(Case－controlstudy)以及针对某一时间点的横断面研究(Descriptivestudy)；没有对照组的研究称为描述性研究，包括主要针对个体的个案报道(Casereport)、病例系列报道(Case－seriesreport)、患病率研究(Prevalencestudy)、流行病学监测(Surveillancestudy)以及针对群体的生态学相关研究(Ecologicalcorrelationalstudy)[3,4]。个案报道位于研究体系的最底层，通常是进入一个医学新领域最先进行的研究。根据Taber医学百科辞典，个案报道定义为："对单一患者及其疾病的正式概要，包括表现出的症状和体征、对诊断的探索、治疗过程和结果。"当报道的患者超出1例时，则成为病例系列报道。此类研究通常由临床医师报告一种少见或异常的疾病或情况，促使日后进一步采用更严格的设计方法进行深入研究[4]。本文所指的"病例报道"，包括个案报道和病例系列报道。
在睡眠医学领域，国内已有部分学者的病例报道发表在较高级别的国际期刊上。医院唐向东教授团队对睡眠呼吸障碍(Sleep－disorderedbreathing，SDB)[5,6,7]、睡眠周期性肢体运动(Periodiclimbmovementduringsleep，PLMS)[8,9]和快眼动睡眠期行为障碍(Rapideyemovementsleepbehaviordisorder，RBD)[10]等特殊病例的报道具有代表性。此外，医院韩芳教授团队对发作性睡病(Narcolepsy)患者的病例系列报道[11]，医院张斌教授团队对家族性致死性失眠症(Fatalfamilialinsomnia)罕见病例的报道[12]，医院张熙教授团队对一例脑干卒中后出现RBD患者的报道[13]，都在睡眠医学领域有一定的影响。下面，我们结合具体案例进行分析。
二、病例报道的"5W"要素
撰写病例报道时，最重要的原则就是对想要传递的信息非常清楚。一篇优秀的病例报道，正如一篇好的新闻报道，应当回答最基本的"5W"问题——Who(谁)，What(什么)，Why(为什么)，When(何时)，Where(在哪里)以及隐含的第6个问题——Sowhat(所以呢)[4]?
1．Who：
谁得了这种病？这指的是患者的人口社会学特征。其中，年龄和性别是重要的，也包括种族、职业、受教育程度、收入等。在唐向东教授团队的个案报道中，既有4岁的重度阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructivesleepapnea，OSA)患儿[7]，又有女性RBD患者[10]，这些相对少见的发病年龄或性别在一开始即带给我们具有某种特殊意义的提示。
2．What：
所报道的情况或疾病是什么？所报道的情况应有明确、具体、可测量的定义，对于一种疾病来说，需要有明确的诊断标准，即有足够的证据支持诊断。在前述个案报道中，每个病例均有明确的诊断以及辅助检查的依据，对于各种临床症状也有可测量的指标(如呼吸暂停次数、周期性肢体运动指数等)[5,6,7,8,9,10]。这是病例报道所应具备的基本前提，是其可靠性和说服力的保证，同时也能为后续研究提供详细的参考和对照。
3．Why：
为什么会出现这种情况或疾病？病例报道可在一定程度上为病因提供线索。如唐向东教授团队对1例以失眠为主要表现的OSA患者的治疗：若只针对失眠症状采用苯二氮类等镇静催眠药物，非但不能达到稳定的疗效，反而会加重OSA症状；采用持续气道正压通气(Continuouspositiveairwaypressure，CPAP)治疗则很好地缓解了患者的失眠症状，反过来可以推断出患者失眠真正的"罪魁祸首"是OSA[6]。由此可见，在回答"Why"的问题时，需要一定的临床经验的积累，而通过对病例报道的详细解读则可能对病因探索及进一步的研究提供方向。
4．When：
何时会出现这种情况？时间上的先后顺序可以为疾病的诊断和病因提供重要的线索。例如在继发性RBD的个案报道中，患者在使用喹硫平前并无RBD症状，而使用1周后出现RBD症状，且有多导睡眠监测(Polysomnography,PSG)结果的支持，停用喹硫平2周后症状消失。由此提示喹硫平的使用与RBD症状的出现存在时间上的先后关系，据此可以推断喹硫平使用可能是该患者RBD症状出现的原因[10]。除时间上的顺序之外，一些相似的病例在短期内同时出现可能预示着某种疾病的暴发或流行；亦有一些疾病的发生与季节相关。医院韩芳教授团队报道的年H1N1流感大流行后出现发作性睡病的季节性增加，为揭示发作性睡病的发病机制提供了重要的证据[11]。该案例更显著地突出了时间要素对病例报道的重要性。
5．Where：
这种情况或疾病在哪里出现？地理因素对部分疾病的出现亦有很大影响，如碘缺乏病、地方性氟中毒、克山病等地方病，以及近年来备受的禽流感、登革热、中东呼吸综合征、埃博拉出血热、寨卡病毒感染等传染性疾病和自然疫源性疾病，均与患者长期生活或外出旅行的地点密切相关，由此可为疾病的诊断和流行病学特点提供重要依据。
6．Sowhat：
隐含的最后一个"W"与公共卫生有关，主要反映了报道的重要性，可衍生出一系列问题，如：该报道的意义是什么？是否及时反映了当前的情况？情况是否是罕见的、意料之外的？是否与某些重要的事实相违背？情况严重吗？患者数量如何？社会影响广泛吗？以前有没有研究过[4]？对于上述问题，作者应在病例报道中给出尽可能详尽的描述和解释，并且在此过程中清晰、明确地坦露自己的思维过程，因为这是给读者留下深刻印象、与之产生共鸣的唯一途径[2]。
三、病例报道的优点及局限性
(一)优点
1．探索新奇性：
这是病例报道最主要的优点，对发现意外情况、探测新奇性方面具有很高的灵敏度。它是能够直接呈现异常观察资料的唯一方法，如一种新发现的疾病的症状、体征、进程、并发症，以及药物的特殊作用，只要是未曾观察到的现象，都可以写入病例报道[1]。
医学史上有众多以首次报道者命名的疾病或综合征，它们之所以能进入公众视野，都得益于病例报道这种看似简单却又影响深远的文体。如在神经精神病学领域，我们现在耳熟能详的"帕金森病""阿尔茨海默病"等，最初都是通过对1例或几例在当时颇具新奇性的病例报道开始被认识的[14,15]。而在神经精神病学乃至整个医学发展史上，最具有新奇性的病例莫过于"盖奇(PhineasGage)的故事"。这是由Harlow医生于年首次报道并持续跟踪数年的一个颅内贯通伤病例——一根铁棍穿透了盖奇的左侧头颅，但他竟然奇迹般地活了下来；随后，更令人意想不到的事情发生了：他的性格已经完全改变，以致于同事认为"盖奇不再是盖奇了"[16]。这种看似"不可能"的现象，强烈吸引着研究者们的注意，也为后续的研究提供了基础。
2．产生假设：
病例报道另外一个重要作用就是可以从中产生新的假设，然后据此开展具有更高证据水平等级的研究，如队列研究、临床试验等，以进一步证实或者推翻假设[1]。而对于需要资助的临床试验，也必须有初步证据表明治疗可能有效；病例报道可能是"最低等的"或"最弱的"的证据，但它们也常常是"第一线的证据"[2,17]。Albrecht等[17]在年对年1月至年6月发表在Lancet上的64例个案报道和39例病例系列报道进行了分析汇总，结果显示，有17%的个案报道和33%的病例系列报道随后开展了临床试验。因此，可以说病例报道是"一切研究的起点"[2]。
我们继续沿用"盖奇的故事"：自从人们发现盖奇在性格上的剧变后，研究者们开始认识到，前额叶等曾认为是"哑区"的部位，可能对一个人的人格等心理因素有着至关重要的影响。为了验证这个假设，在此后至今多年的时间里，研究者们对大脑功能区域的探索从未停歇，甚至使用日益先进的立体成像技术对盖奇留在博物馆中的颅骨进行着前仆后继的研究[16,18,19]。结合唐向东教授团队报道的1例PLMS伴腿痛患者，其症状与CPAP使用相关，此后自行缓解，在此过程中的具体机制推断可能与初始CPAP使用激活脑内某区域、此后降低机体的交感神经活性有关[8]，然而这一假设仍需进一步的、更加严格设计的研究来证实。
3．药物安全性监测及新用途探索：
许多对药物安全性的警示都是从个案报道，甚至是致编辑的一封信开始的。为此，很多药物被修改说明书、增加安全警示，甚至退市。历史上著名的沙利度胺致畸事件就是从年Lancet上致编辑的一封信开始受到的，不久之后则陆续在不同期刊上出现了几项个案报道和病例系列报道，从而增强了人们的警惕。由此可见，病例报道在药物安全性监测中是不可或缺的[1]。
然而，并非所有的不良反应都是有害的，相反，可能为疾病的治疗带来进展。这类发现通常并非来自研究者希望得到的目标，而是源于"意外发现"。弗莱明在年发现青霉素的故事在医学领域是众所周知的，而年代"伟哥"——西地那非的横空出世则是现代一个著名的例子[2]。精神病学的进展在很大程度上得益于这种模式，许多用于精神障碍的药物都是偶然发现的，如在精神疾病治疗史上具有革命性意义的药物——氯丙嗪，最初是作为外科手术患者抗休克治疗时发现的[20]；而另一种在精神科用于躁狂发作的经典药物——碳酸锂，则原本是一种治疗膀胱结石的药物[1]。因此，从某种意义上来说，病例报道可以称为"医学进步的基石"[17]。
4．研究罕见疾病：
对于罕见疾病，由于缺乏足够数量的患者，因此随机对照试验(Randomizedcontrolledtrial，RCT)难以进行，只能以病例报道的形式来探索其诊疗方案[1]。年在《新英格兰医学杂志》(NEnglJMed)上首次报道的家族性致死性失眠症就是病例报道用于发现和描述罕见疾病的典型例子[21]。
5．解决伦理限制：
病例报道亦可用于由于伦理限制而无法开展实验的情况。例如，如何处理细胞毒性药物外渗的不良反应？这在人类中开展RCT研究显然是有悖伦理的，因此只能通过病例报道和动物研究等形式来得出结论。精神科还有另外一个例子：物理性约束有时与突发意外死亡有关，原因至今不明，但也无法为此设计一项符合伦理的对照研究。由此看来，病例报道作为一种"自然实验"，有时可能是指导临床实践的唯一证据[1]。
6．深入的叙事性：
病例报道是一种高度个性化的研究，旨在深入了解人类现象。这在精神病学和心理学领域非常普遍，其目的并不是为了知识的推广，而是加深在个体层面上对某些现象的理解。弗洛伊德的案例研究就是很好的例子[1]。
7．教育价值：
临床医学的学习在很大程度上是以病例为基础的。教科书中的病例往往是典型的、常见的，而异常的、罕见的病例则多见于病例报道中，可作为临床医生继续教育的重要组成部分。病例报道是唯一能够描述日常临床工作、诊疗思路、随访情况等的医学文献类型。有些病例报道是以教学为目的而撰写的，如NEnglJMed医院病例记录(TheCaseRecordsoftheMassachusettsGeneralHospital)以及《美国精神病学杂志》(AmJPsychiatry)中的临床病例讨论(TheClinicalCaseConference)章节。
8．其他：
病例报道还具有花费少、能够快速发表、结构相对自由等优点，同时可作为连接临床和科研的桥梁，对新入行的研究者进行训练。病例报道亦能够增加医学工作者阅读文献的兴趣，且从既往的病例报道中能够了解医学的发展史[1]。
(二)局限性
1．无流行病学数据：
病例报道中的病例并不是从具有代表性的群体样本中选择的，因此无法得到关于患病比例、发病率或患病率等信息[1]。简而言之，这些病例仅为构成"率"或"比例"中的"分子"，而缺乏分母，故无法得出上述结果，只能通过后续的横断面研究或对照研究来补充这些数据。
2．无法确定因果关系：
仅凭没有任何控制条件的观察性研究是无法得出因果关系结论的。相关并不意味着因果，有的现象可能只是一个巧合。这是所有描述性研究共有的局限性。若要得出因果关系，需要纳入对照组，以尽可能控制偶然因素、混杂因素和各种偏倚[1]。
比如前述继发性RBD的个案报道的例子[10]，尽管喹硫平使用与RBD症状的出现存在时间上的相关性，但尚不能就此确定二者之间的因果关系。如：已有较多报道指出选择性5－羟色胺再摄取抑制剂(Selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs)可引起RBD[22]，患者曾服用氟西汀，是否为可能导致RBD症状的混杂因素？由于缺乏对照组，即没有与该病例在性别、年龄上相匹配、未使用喹硫平而其他干预因素相同的情况下的对照者，故喹硫平作为RBD症状出现原因的推断仍受到一定程度的限制。
3．缺乏可推广性：
病例报道的研究结果是不能直接推广的[1]，即缺乏外部效度(Externalvalidity)。在唐向东教授团队的病例报道中，1例行为性过度通气相关的中枢性呼吸暂停(Centralsleepapnea，CSA)患者使用度洛西汀合并CPAP治疗后达到稳定的疗效，另1例不愿行手术治疗的重度OSA患儿，服用孟鲁司特后打鼾和张口呼吸症状有明显缓解[5,7]。我们由此可以发现度洛西汀和孟鲁司特在上述两个特殊病例中的作用，但对于其他类似患者，能否有相同或相近的疗效？或者，对于其他5－羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(Serotonin－norepinephrinereuptakeinhibitor，SNRI)以及其他白三烯受体拮抗剂而言，能否达到与度洛西汀和孟鲁司特相当或相近的效果？我们均不得而知。因为在个案报道中，既无法得到明确的因果关系，也因只包含1例患者，缺乏具有代表性的群体，因而无法排除偶然因素的影响。而对于病例系列报道，增加的患者数量只能在样本的代表性方面有所提升，可在一定程度上减少偶然性的发生，但亦无法确定因果关系。
4．发表偏倚：
医学期刊通常情况下更愿意发表具有阳性结果的研究[1]，对实验性和观察性研究均如此，病例报道也不例外。在Albrecht等[17]的研究中，只有5%的个案报道和10%的病例系列报道得出治疗失败的结论。
5．过度解读：
过度解读是一种没有正当理由的倾向或诱导，它并不是研究方法自身的缺陷所致，而是由于病例报道可能使读者容易将个人情感掺杂其中，如希望"尽快得到真相"。为此，读者可能会过早得出具有因果关系的结论[1]。
6．强调罕见情况：
病例报道经常研究罕见或非典型的情况，因此可能将读者的注意力从常见疾病和现象中转移出来[1]。前文在病例报道的优点中已经提到其在罕见病研究中的作用，但这亦成为其潜在的受限之处。
7．其他：
此外，病例报道还具有主观性、存在回忆偏倚、缺乏可重复性和可证伪性、涉及患者保密性等局限性[1]。这在一定程度上对研究的可靠性造成了不利的影响。
四、结论
病例报道在医学发展中具有独特的作用。在临床研究中，病例报道属于一种描述性的观察性研究，处于临床研究证据体系的最底层。一篇好的病例报道，应当对所要传递的信息及其重要性有非常清晰的理解和描述，且具备上文所述的最基本的"5W"要素以及隐含的第6个"W"？
尽管病例报道在临床研究中的证据等级不高，但其对于新奇性的探测具有高敏感性，仍可用来发现新的疾病和意料之外的效果(无论有益还是有害)，进而提出假设，为后续的临床试验奠定基础，或作为某些罕见的或因伦理限制而无法开展临床试验情况的替代研究，且在医学教育中发挥着重要的作用。同时应注意，病例报道的结果无法确定因果关系，不能直接推广，亦不应过分解读。尽管如此，病例报道仍然是临床研究中不可或缺的一部分，对日后的临床实践有着至关重要的影响，是医学进步的基石。
参考文献
略
全文可在我刊网站（nmjc.net.cn）免费查阅下载。
封面图片来源于网络。
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