日本富山医科药科大学的寺泽捷年教授在第50次日本东洋医学会学术总会上就和汉药研究的方法及其今后的发展方向等问题做了重要的演讲，从汉方药的基础实验研究和临床病例研究等方面对汉方药研究思路和发展方向进行了探讨。
汉方药等天然药物的应用正在成为当今世界医疗保健事业的发展潮流，这为传统汉方药的发展带来了新的生机。但是如何评价汉方药等天然药物的疗效是关系到天然药物的地位和未来发展的关键问题。目前被医学界普遍认可的循证医学是否适用于评价汉方药等天然药物的疗效，以及被西医所公认的双盲临床试验、队列研究和对照试验等是否适用于汉方药的疗效研究都是值得深入探讨和研究的问题。
1汉方药的基础研究
在谈到汉方药的基础研究时，寺泽指出应用HPLC和质谱等方法对生药和汉方方剂成分进行分析鉴定是进行生药质量等各种评价的基础。例如寺泽等曾对钩藤散进行了约例的双盲临床对照试验研究，并在美国的《Phytomedicnie》杂志上发表了相关的研究论文，该杂志非常推崇应用双盲临床对照试验和安慰剂进行的研究，但希望作者能够对钩藤散的成分进行说明，并提供其指纹结构。为此寺泽等与津村中央研究所合作对钩藤散的成分进行了分析研究，并于年在《NautralMdecinies》上发表了相关论文。钩藤散由11种生药组成，含有多种生物碱，其化学结构通过HPLC峰值基本都能够确定。研究显示钩藤散的成分由于产地不同而有很大差异。华钩藤含有去氢钩藤碱、钩藤碱、异钩藤碱和异去氢钩藤碱，HPLC可见1~7指纹峰，而钩藤可见1~4指纹峰，几乎无5~7指纹峰。那么究竟钩藤散中的哪个部分具有降压(钙拮抗作用)和治疗痴呆的作用呢?寺泽指出进行双盲临床对照试验时使用的是华钩藤，并获得了良好的临床疗效。但如果当时使用另一种钩藤，结果就不一定那么乐观了。所以阐明钩藤成分中的5、6、7指纹峰与l、2、3、4指纹峰在药理作用方面的区别是今后的重要研究课题。阐明生药各成分的药理作用对其质量评价和选择栽培品种具有重要意义。目前日本生药学乃至生药化学研究已达到能根据HPLC测定的各种峰值鉴定特定化合物的水平。
生药成分研究在汉方药评价中具有重要意义。据长坂和彦报道，在其临床治疗过程中，曾经有一患者在服用含有6g乌头的茯苓四逆汤时未出现乌头中毒症状，但改服八味地黄丸合人参汤，而且在乌头用量不变的情况下，却突然出现乌头中毒的症状。这究竟是什么原因引起的呢？日本津村中央研究所对乌头类生物碱的研究解释了上述乌头中毒的原因。通过检测八味地黄丸合人参汤、八味地黄丸、茯苓四逆汤和乌头分别加水煎煮后药液中乌头碱、次乌头碱、新乌头碱的浓度发现，虽然药物中的乌头用量相同，但八味地黄丸合人参汤以及八味地黄丸单方中的乌头碱类生物碱含量明显增高。进一步研究表明，当在八味地黄丸中加入其组成生药山茱萸时，其水煎液的pH值在5.1左右，呈酸性，此时生物碱类极易溶入水中。因此在临床治疗中应用八味地黄丸时应慎用乌头或白河附子。另外，乌头与五味子等酸性生药配伍时，其新乌头碱、次乌头碱和乌头碱均极易溶于水中。寺泽认为上述研究结果对临床用药具有重要的指导作用。
在谈到汉方药的临床药理学研究时，寺泽指出药理学研究介于个案临床研究与生药学研究(生药活性成分的鉴定及结构分析)之间，其研究的方法论尚不十分明确。名古屋市立大学的荻原幸夫提出的以汉方方剂作为药物单位进行研究的方法为汉方药理学研究开辟了新的途径。WHO在年发表的对传统医学研究与评价方法论的限定草案中也强调了生药的有效成分是指生药制剂整体而言，即指活性物质的集合体。寺泽认为阐明各生药的活性物质、活性成分是非常必要的，但是仅以一种活性物质很难说明方剂的药理作用，所以应进一步开展“复方药理”研究。如富山医科药科大学对桂枝茯苓丸预防家兔动脉硬化进展所进行的研究就是基于以上的观点。
这项研究是受寺泽应用桂枝茯苓丸治疗1例股动脉粥样硬化奏效的启发而设计的。应用日本雄性白兔8只，分为2组，饲养2周后，空白对照组给予普通饲料加1%胆固醇的固体饲料，桂枝茯苓丸组给予普通饲料加l%胆固醇和1%桂枝茯苓丸的饲料。饲养8周后取其主动脉，对主动脉弓、胸主动脉和腹主动脉中所形成的粥样硬化病变进行描记，用计算机评估粥样硬化病变部位的面积，计算病变部位所占百分率。结果表明，桂枝茯苓丸组主动脉的粥样硬化病变明显减少，约为10%，空白对照组约为30%，桂枝茯苓丸组的主动脉弓和腹主动脉不易出现粥样硬化。血脂分析表明，桂枝茯苓丸组的总胆固醇、甘油三酷、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)虽有所降低，但与空白对照组相比，无显著性差异因此认为桂枝茯苓丸对胆固醇代谢无改善作用。
动脉粥样硬化是由于胆固醇中的LDL成分氧化后被巨噬细胞作为异物吞噬，形成泡沫细胞，聚积在血管内皮和肌层而形成的。桂枝茯苓丸不能减轻高胆固醇血症，因此其与目前开发的众多降胆固醇药物的作用机制不同，其防治动脉硬化可能与防止LDL氧化有关。但对家兔血液中的过氧化物进行研究的结果并不象预期的那样，空白对照组与桂枝茯苓丸组血液中的过氧化物无显著性差异。后得知因血液中的过氧化物很快在肝脏代谢，所以采集血液进行试验不可能出现显著性差异。为此分别在桂枝茯苓丸组和空白对照组血清中加入铜离子使之氧化，结果显示桂枝茯苓丸组很难被氧化。由此表明，当桂枝茯苓丸中的某种成分存在于血液中时，血清不易被氧化。无论是β-VLDL值，还是LDL值均显示桂枝茯苓丸发挥了抗氧化作用。将脂质和桂枝茯苓丸混合进行体外试验研究发现，桂枝茯苓丸可以剂量依赖性地抑制氧化，表明桂枝茯苓丸是一种具有抗氧化作用的药物。
桂枝茯苓丸的组成生药桂枝、芍药和丹皮中都含有以儿茶精类和没食子酸为基本结构的蹂质。目前己知靴质可以清除活性氧，发挥抗氧化作用。但仅凭试管试验证明其具有抗氧化作用是不够的，还必须观察桂枝茯苓丸中的儿茶精类是否能够进入血液中。对给药前后血清的研究表明，给药后HPLC指纹峰与给药前不同，有新指纹峰出现，为表儿茶精的二聚体。进一步用质谱分析表明，该峰确为表儿茶精二聚体。虽然三聚体、四聚体的抗氧化作用比二聚体更强，但上述研究至少证明血液中含有表儿茶精二聚体，这种难进入血液的高分子物质确实经消化管进入血液中。
寺泽认为以上研究仅阐明了桂枝茯苓丸的部分药理作用，除此之外还有诸如桂枝茯苓丸对垂体一性腺的作用、对血液粘稠度的影响、对血管内皮的作用以及抗炎作用等许多问题有待今后加以研究。
寺泽等目前正在进行的研究项目，即“桂枝获冬丸对无症候性脑血管障碍的预防作用”也是受这种思想的启发。据磁共振成像(MRI)调查显示，在高龄人群中常可见脑部的微小梗塞灶，如65岁以上者有72%可见1或2个梗塞灶，临床上并不出现手麻或麻痹等症状，但M犯可见缺血性变化。因此防治微小梗塞对预防脑血管性痴呆，提高高龄者的生活质量具有积极的作用。寺泽等计划对无症状性微小脑梗塞患者给予桂枝茯苓丸治疗3年。因为治疗6个月的患者脑血流量己较给予桂枝茯苓丸前增加了30%，所以希望能在4一5年后达到预期的效果。
另外，复方药理研究成果在权威性医学杂志上的发表也表明国际医学界对复方药理研究的肯定二如《Hepatology》年第1期刊登的有关小柴胡汤预防肝纤维化的研究论文，表明其已经认可了小柴胡汤等方剂作为一个活性物质进行研究的方法，作为世界上最高水平的肝脏病学杂志，其学术权威性是不容忽视的。
2汉方药的临床研究
在临床研究方面，寺泽指出在循证医学中最推崇的证据是双盲对照(安慰剂)临床试验，这种方法非常适用于对一种或两种汉方方剂的疗效进行研究。如在对钩藤散进行研究时，从开始即将黄连解毒汤、当归芍药散和真武汤证患者除外，这种方法叫做“入组筛选”，这在研究中是允许的，通过对患者证及疾病的限定可以增强疗效评价的准确性。
早在年英国著名的《Lancet》杂志就曾对传统中药治疗成人型异位性皮炎的双盲临床对照试验研究结果进行过报道，这是由伦敦的一个研究小组进行的。试验选用的药物是当归饮子加减，该方由10味生药组成，安慰剂则选用对异位性皮炎无效的薄荷和厚朴等10味生药。
寺泽等进行钩藤散治疗脑血管性痴呆的双盲临床对照试验时应用的是颗粒剂，以钩藤散和乳糖为主体组成，安慰剂则以焦糖着色，并加入苦味剂和香料，制成与钩藤散一模一样的颗粒剂。目前日本的津村和鍾纺等制药公司都已掌握了这种安慰剂制作技术，但是需要1年半左右的制作时间。对钩藤散进行的双盲临床对照试验结果显示，例患者中钩藤散治疗有效率为32%，安慰剂为12%，统计学处理显示两者间有显著性差异，客观反映了钩藤散的临床疗效。对药物的综合评价显示，钩藤散是非常安全有效的药物，其安全有效率达41%，而安慰剂仅为18%。
寺泽也指出双盲临床对照试验不一定适用于所有汉方方剂的疗效评价，如在研究六君子汤对胃肠症状的改善作用时，其药味和芳香也是药物的疗效之一，此时可能就不宜再进行安慰剂对照研究。
寺泽认为在临床研究中，高质量的个案病例报告非常重要，这也是WHO所推荐的研究方法。尤其对以辨证为基础的汉方医学而言，详细的个案病例报告是必不可少的:这种详细而高质量的病例报告，应该包括患者的一般身体检查情况、汉方医学诊察所见及辨证，甚至包括肝功能、血清钾等客观指标等内容。高质量的个案病例积累是研究的第一步，第二步是进行开放式试验，尽量收集病例。如评价钩藤散是否有效，有50例患者就做50个病例研究，观察有效例数及出现哪些副作用寺泽认为汉方医学要在全世界范围内普及，双盲试验和随机化对照研究是必不可少的，其可以避免医生在治疗中的随意性。
总之，寺泽认为汉方药的临床研究应包括:①个案病例报告:②开放式试验研究;③双盲试验研究。汉方药的基础研究应包括:①生药中所含有的活性成分的分离、提取以及化学结构分析;②将汉方方剂作为一种活性物质，阐明其药理作用。寺泽还指出人材培养、药理作用的阐明和药效评价、诊断与治疗技术的普及三位一体构成了汉方医学发展的基本框架。
（本期编辑：秋天）
*：总局关于发布成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则的通告（年第79号）
*：日本汉方医学的未来发展与研究思路
*：1分钟了解膀胱癌
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