化疗最严重的毒副作用,竟是心脏损伤

血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤化疗中，最常用到的阿霉素、表阿霉素、柔红霉素和阿克拉霉素等蒽环类药物。它们不仅可以与其他化疗药物或靶向药物联合应用，也可以彼此联合作为一线化疗方案。与脱发、骨髓抑制等毒副反应相比，心脏毒性是蒽环类药物最严重的毒副作用。其损伤往往呈进展性和不可逆性，特别是初次使用蒽环类药物就可能造成心脏损伤，需引起临床高度重视。一、心脏毒性的临床表现多数患者在蒽环类药物给药后可较快地发生心肌损伤，且随着时间的延长愈加明显。按照出现的时间可以分成急性、慢性和迟发性心脏毒性。在给予蒽环类药物的数年后，超过50％的患者可发生左心室组织和功能亚临床心脏超声变化，例如后负荷的增加或收缩能力的下降。蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关。常用蒽环类药物导致心脏毒性的剂量可以进行换算。近年来，一系列新的研究表明低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性。在使用蒽环类药物尚未达到最大累积剂量时，已可观察到相当比例的心脏损害，以阿霉素为例，当累积剂量为50mg／m2时观察到左心室收缩和舒张功能的障碍。因此，蒽环类药物没有绝对的“安全剂量”，可能是因为存在着个体差异，即患者体内代谢蒽环类药物相关基因的差异性导致其对蒽环类药物的易感性不同。越来越多的研究证实蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有可能出现[11]，呈进行性加重，且不可逆。二、蒽环类药物心脏毒性的机理蒽环类药物心脏毒性的机制，是铁介导的活性氧簇（ROS）的产生及促进心肌的氧化应激；蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基，尤其是羟自由基的生成，导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA的损伤等。其他机制包括药物毒性代谢产物的形成，抑制核苷酸及蛋白合成，血管活性胺的释放，降低特异性基因的表达，线粒体膜绑定的损害，肌酸激酶活性的聚集，诱导凋亡，干扰细胞内钙离子稳态以及呼吸链蛋白的改变，诱导一氧化氮合酶，提高线粒体细胞色素C释放等。心脏比其他脏器或组织更容易遭受蒽环类药物损伤，是由于此类药物具有亲心肌特性，更易在心肌细胞停留，而心脏组织缺少过氧化氢酶，抗氧化活性较弱。另外，心肌细胞富含线粒体，也是产生ROS的根源；蒽环类药物对于心磷脂的亲和力较高，可进入线粒体，结合心磷脂从而抑制呼吸链，造成心脏损伤。三、蒽环类药物心脏毒性的诊断化疗药物心脏毒性，指具有下面的一项或多项表现，但不包含化疗／靶向药物使用早期发生的亚临床的心血管损伤：

左心室射血分数(LVEF)降低的心肌病，表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低；

充血性心衰(CHF)相关的症状；

CHF相关的体征，如第3心音奔马律、心动过速，或两者都有；

LVEF较基线降低至少5％至绝对值55％，伴随chf的症状或体征；或lvef降低至少10％至绝对值55％，未伴有症状或体征。

常见的可引起心脏毒性的抗肿瘤药物有细胞毒化疗药物（蒽环类、紫杉类以及氟尿嘧啶类等）、分子靶向药物（如曲妥珠单抗和贝伐珠单抗）等。联合化疗，或化疗加靶向治疗可以增强抗肿瘤疗效，但是往往也会加重心脏毒性。药物性心脏毒性的主要临床表现可为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF下降以及心肌酶谱的变化，甚至导致致命性的心力衰竭，可以结合病史和临床表现，通过临床症状结合心电图、超声心动图以及同位素扫描等检查进行诊断。目前，临床上主要是根据美国纽约心脏协会(NYHA)关于心脏状态的分类评估或不良事件评定标准（CTCAE4．0）进行心脏毒性分级的评定。目前广泛应用于临床的多种无创性监测方式，主要是用于监测心功能变化，如超声心动图和MU—GA等，但是通常只能在较为晚期阶段检测出心脏毒性。心内膜心肌活检（EMB）是公认地评估蒽环类心脏毒性最敏感、最特异的方法，但是因为是有创性检查和技术要求高，临床应用受到极大的限制。若以活检组织细胞受累范围为基础对心脏毒性进行分级，1分和3分分别代表5％和35％的细胞受累。研究显示，阿霉素累积量与EMB分级之间具有良好的相关性。活检分级1.5分的患者在继续治疗中发生心衰的危险20％。四、蒽环类药物心脏毒性的检测心电图和心肌酶谱检测为目前临床常规检测项目，但缺乏特异性。左室射血分数（LVEF）和短轴缩短分数（FS）是常用的监测方法，可以区分危险人群，对预防心衰有重要意义；然而，LVEF常常低估了心脏损伤，LVEF正常者可有亚临床的心功能损伤，因此，LVEF检测早期亚临床心脏疾病并不敏感。已有研究表明舒张功能障碍是蒽环类药物诱导的心功能障碍的早期表现。心内膜心肌活检仍是特异性和敏感性较高的监测手段，但是实施困难，仅在必要时应用。ESMO关于化疗药物心脏毒性的临床实践指南建议：抗肿瘤化疗中，应定期监测cTnI(化疗结束时，结束后12、24、36、72小时，结束后1个月)和BNP(化疗结束时、结束后72小时)，以降低心脏毒性的发生危险。五、心脏毒性的预防和处理蒽环类药物引起的心衰／心肌病伴有快速性心律失常，在治疗蒽环类药物引起的心衰中，临床上通常使用β受体阻滞剂对症治疗。减少蒽环类药物心脏毒性的策略：心脏毒性药物治疗前应充分评估心脏毒性的风险，酌情适当调整用药剂量或方案，加强监测心功能，采用其他剂型（如脂质体剂型）等。大量的高级别循证医学证据表明：右丙亚胺（DZR）是唯一可以有效地预防蒽环类药物所致心脏毒性的药物，目前在美国和欧盟等国家已经列入临床实践指南，并且广泛应用。为了有效预防蒽环类药物导致的心脏毒性，应在第1次使用蒽环类药物前就联合使用右丙亚胺，右丙亚胺与蒽环的剂量比为10~20：1(推荐DZR：ADM=20：1，DZR：DNR=20：1，DZR：EPI=10：1，DZR：MIT=50：1，DZR：PLD=10：1)。右丙亚胺用专用溶媒乳酸钠配置后，再用0．9％氯化钠或5％葡萄糖注射液稀释至ml，快速静脉输注，30分钟内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药物。其他的心脏保护剂，包括辅酶QlO、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、抗氧化剂（VC和VE等）以及其他的铁螯合剂（如去铁敏和EDTA）等，或许也具有一定的心脏保护效果，但是用于防治蒽环类药物所致心脏毒性尚需进一步研究。六、小结蒽环类药物是临床上最常用的、有效的抗肿瘤化疗药物，但是可导致严重的心脏毒性，明显地限制其在临床上应用。蒽环类药物的心脏毒性，除了患者和药物本身因素，也与临床上重视不够有关，迫切需要制定化疗患者心脏毒性的监测规范或防治措施。既往针对心脏毒性的肿瘤学临床研究，较少

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