一/二代EGFR-TKI一线治疗均未取得OS的显著获益
目前已上市的一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，尽管多项III期研究奠定了一代EGFR-TKI一线治疗的地位，且相比化疗均能显著延长无进展生存期（PFS），但与对照组比较OS均没有显著获益[1]。随后，第二代EGFR-TKI也进行了相应探索，在LUX-LUNG7研究[2]中，阿法替尼相比吉非替尼，中位PFS显著延长0.1个月（11.0个月vs10.9个月，HR=0.73，95%CI0.57-0.95），但中位OS无显著获益（27.9个月vs24.5个月，HR=0.86，95%CI0.66-1.12）。并且在安全性方面，阿法替尼组41.9%的患者因不良反应需要调整剂量，而吉非替尼组仅为1.9%。ARCHER研究[3]（排除脑转移）采用了达可替尼对比吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC，结果显示中位PFS（14.7个月vs9.2个月，P＜0.）和中位OS（34.1个月vs26.8个月，P=0.）均显著延长，但因研究采用了“序贯多重检验”的统计学策略，即在PFS显著获益的前提下才进行次要研究终点——客观缓解率（ORR）的检验，ORR显著获益后再进行最终的OS检验。该研究中ORR（75%vs72%，P=0.）没有获得统计学差异。因此，尽管OS较对照组延长了7.1个月，但按统计学的“游戏”规则，后续的OS也没有统计学意义[4]。此外，在安全性方面，达可替尼组66.5%的患者因不良反应调整用药剂量，而吉非替尼组仅为8%。奥希替尼疗效及安全性经过大型Ⅲ期临床试验确证
APOLLO是一项Ⅱ期单臂研究，在今年的ESMO大会上公布了最新的OS数据[5]，研究设计为第三代EGFR-TKI阿美替尼用于EGFR-TKI经治且疾病发生进展的EGFRTM突变晚期NSCLC患者的二线治疗。众所周知，新药开发临床试验有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ这4个分期，其中，Ⅱ期临床试验，是治疗作用摸索阶段。其研究目的是进一步验证小规模的受试者对试验药物的有效性和安全性，以评估试验中风险与利益的关系，为III期药物试验方案提供数据依据。而Ⅲ期临床试验，具体而言是新药上市前最具有决定性的试验阶段，该阶段的设计必须遵循常规医学治疗实践标准，属于治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对预期适应证患者的治疗作用和安全性，并为利益与风险关系的评估提供依据，最终为药物注册申请获得标准提供充分的依据。试验一般是具有足够样本量的随机盲法对照试验[6,7]。Ⅱ期单臂临床试验规模较为受限，针对其疗效做出结论性的评判或许为时过早，尚需进一步临床研究验证。AURA3[8]是一项在EGFR突变NSCLC二线治疗领域获得确证性疗效与安全性的Ⅲ期临床试验，研究共纳入例一线EGFR-TKI治疗失败并且组织活检、经中心实验室确认为TM突变阳性的患者（允许纳入稳定的脑转移患者）。主要研究终点为研究者评估的PFS，数据敏感度通过盲态独立中心审核（BICR）加以确认。结果表明，奥希替尼相比含铂双药化疗，能显著改善患者的中位PFS（10.1个月vs4.4个月，HR=0.3，P＜0.)，疾病进展或死亡风险降低70%。基于该突破性获益，AURA3研究重磅发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。在最终公布的OS结果中[9]，奥希替尼能为亚裔患者带来长达30.2个月的中位OS。奥希替尼是目前在EGFR突变晚期NSCLC患者中唯一*具有OS获益的EGFR-TKI单药
奥希替尼在NSCLC治疗领域的应用价值绝不局限于二线治疗，作为目前唯一*获批一线适应证的第三代EGFR-TKI，其在EGFR突变NSCLC一线治疗领域的表现更是可圈可点。这主要是基于国际多中心、随机、双盲的Ⅲ期FLAURA研究成果，该研究旨在评估奥希替尼对比吉非替尼或厄洛替尼的标准治疗方案在既往未经治疗且EGFR突变晚期NSCLC患者中的有效性和安全性。主要终点为根据RECISTv1.1研究者确认的PFS,关键次要终点为OS及CNS-PFS（数据截止时间为年6月25日）。结果表明，主要终点PFS获得阳性结果，奥希替尼组的中位PFS长达18.9个月，显著优于对照组的10.2个月（HR=0.46，95%CI0.37-0.57，p0.），并且奥希替尼在所有亚组均有一致的获益趋势。该数据首次公布于年美国临床肿瘤学会（ASCO），就获得了轰动性的反响，研究成果同步发表于NEJM[10]。图1.FLAURA研究PFS获益在关键次要终点OS方面，年ESMO公布了奥希替尼的最终OS数据[11]，奥希替尼的中位OS长达38.6个月，显著优于对照组（38.6vs31.8个月，HR=0.，P=0.）。值得
