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本周新闻速读
糖尿病防治指南八大重要更新
DiabetesCare：休闲体育锻炼或能有效降低1型糖尿病患者的全因死亡风险
肠道共生菌群或可引导糖尿病精准治疗
在哺乳动物体内利用改造的CRISPR/Cas9治疗糖尿病、急性肾病和肌肉萎缩症
星期一12月04号
糖尿病防治指南八大重要更新
11月25日，CDS闭幕式上，CDS主任委员、上海交通医院贾伟平教授对公布了《中国2型糖尿病防治指南（试行版）》的更新内容：
新指南八大重要更新
★纳入最新的中国人群研究证据。
★按照中华医学会指南制定规则，每章节前增加要点提示和证据级别。
★糖尿病综合控制标准与国内相关学术机构保持一致，并由心血管专科医师撰写相应章节。
★更新高血糖治疗流程图，改为单药、二联、三联、胰岛素治疗；突出二甲双胍的地位；二联治疗区分口服药和注射类药物，方便基层医生。
★妊娠糖尿病合并高血糖状态的表述更准确。
★糖尿病流行病学继续用WHO糖尿病诊断标准，暂未使用HbA1c诊断标准。
★将国内新上市的降糖药治疗证据写入指南。
★重视传统医学的价值，增加《糖尿病与中医药》一章。
1糖尿病流行病学更新
中国糖尿病虽然患病率高，但增势较缓，新指南指出，中国成人糖尿病患病率由9.8%升至10.9%，其中新诊断糖尿病及既往已知糖尿病的患病率分别为6.9%和4.0%，而40岁以下糖尿病患病率高达5.9%，贾伟平教授强调，应把青年糖尿病提上防治日程。
2糖尿病治疗更新要点
血压参考心血管防治指南，新指南将血压控制目标值由版的/90mmHg降至/80mmHg。
治疗路径新指南肯定了二甲双胍首选单药治疗的地位，其治疗路径改为单药治疗、二联治疗、三联治疗和胰岛素多次注射，并在二联治疗的药物选择中专门对口服药和注射类药物进行了区分。
胰岛素起始治疗的HbA1c标准，由版的＞7.0%改为≥7.0%。推荐胰岛素多次注射可以在基础+餐时胰岛素方案与每日多次预混胰岛素方案之间转换。同时对预混胰岛素的注射次数进行了调整，并就基础胰岛素的起始剂量作了新推荐；在短期强化治疗方面，新指南将启动强化方案的HbA1c由原来的＞9.0%调整为≥9.0%，以方便临床实际操作。
代谢手术新指南对可选适应证、慎选适应证及暂不推荐所涉及的体质指数（BMI）范围进行了调整；将可选适应证中原来的BMI≥32kg/m2调整至≥32.5kg/m2。
3糖尿病慢性并发症相关修改要点
调脂治疗新指南明确了糖尿病合并血脂异常危险分层，增加了“中危”层，推荐新增中危层患者应分别将LDL-C和非HDL-C降至3.4mmol/L和4.1mmol/L以下。
降压治疗推荐将2型糖尿病患者的降压治疗目标降至/80mmHg，但强调老年或伴严重冠心病的糖尿病患者可采取相对宽松的降压目标值；将血压≥/mmHg或血压高于目标值20/10mmHg定为立即启动降压药物治疗的条件。
抗血小板治疗新指南将采用阿司匹林作为2型糖尿病心血管病一级预防措施的高危风险者的年龄由版的男性50岁或女性＞60岁修改为男性及女性均为≥50岁。
慢性肾脏病防治新指南删除了以白蛋白排泄率作为主要评估指标的肾损害分期，修改了肾脏损伤的定义，推荐根据肾脏损伤和估计肾小球滤过率评估慢性肾脏病严重程度，并修改了对饮食蛋白质摄入量的推荐值。
视网膜病变新指南强调2型糖尿病患者在确诊后即进行眼底筛查；关于糖尿病性黄斑水肿，指出增殖性糖尿病视网膜病变患者中，抗血管内皮生长因子治疗的效果并不理想；新增皮质激素局部应用也可用于威胁视力的糖尿病视网膜病变和黄斑水肿。
4加入中医药防治糖尿病内容
新指南认为，中医药治疗糖尿病已有两千年历史，已被大量循证证据证实在糖尿病三级预防中发挥着重要作用，为2型糖尿病防治提供了更多选择。
新指南为糖尿病各种中医分型推荐了相应药物治疗。其中，对于单独应用二甲双胍疗效不佳气阴两虚的2型糖尿病患者，指南推荐加用津力达颗粒联合治疗。
DiabetesCare：休闲体育锻炼或能有效降低1型糖尿病患者的全因死亡风险
最近，一项刊登在国际杂志DiabetesCare上的研究报告中，来自芬兰Folkhalsan遗传研究所的研究人员通过研究发现，对于1型糖尿病患者而言（包括慢性肾脏疾病患者），休闲体育活动（LTPA）或许和个体全因死亡率的风险降低直接相关。
文章中，医学博士HeidiTikkanen-Dolenc及其同事对名1型糖尿病患者进行了一项大型回顾性分析，这些患者中包括了名慢性肾脏疾病患者，参与者平均被追踪了11.4±3.5年时间，研究人员利用自我报告的调查问卷来评估参与者LTPA的效应。
在追踪期间研究者发现有名患者发生了死亡，当调整了潜在的混杂变量之后他们发现，参与者LTPA和其全因死亡率的所有组分存在一定关联，而且当对混杂因素进行调整后研究者还发现，仅有运动强度和参与者因心血管疾病的死亡率直接相关，在名慢性肾脏疾病患者中，名患者在追踪研究过程中发生了死亡，此外，参与者总的LTPA时间及锻炼的频繁性单独与全因死亡率风险降低相关。
研究者表示，对于1型糖尿病患者而言，锻炼和其全因过早死亡风险降低，以及因心血管疾病死亡风险降低直接相关，本文研究阐明了体育锻炼对于有效降低1型糖尿病患者死亡风险的重要性和关键角色。未来研究人员还将继续深入研究来探究休闲体育活动为何会有效降低1型糖尿病患者的全因死亡风险。
星期三12月06号
诺和诺德重磅糖尿病新药今日获批
今日，业内传来一条重量级新闻。诺和诺德（NovoNordisk）宣布，美国FDA批准了其新药OZEMPIC（semaglutide）上市，加强对2型糖尿病患者的血糖控制。
2型糖尿病是一种严重的疾病。在美国，它影响了约9.4%的人口，受此困扰的人数超过万。这种疾病往往是因为人体无法产生足够的胰岛素，或是无法正确利用人体合成的胰岛素所致。因此，这些患者的血糖调控能力会受到很大的影响。不幸的是，罹患2型糖尿病的患者与健康人相比，出现心血管疾病的风险要高出2-4倍。作为一种影响终生的疾病，2型糖尿病急需更多有效的治疗和控制手段。
今日获批的semaglutide就是这样一款新药。Semaglutide是一款人类胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的类似物，能起到GLP-1受体激动剂的作用。临床上，它有望在改善2型糖尿病患者血糖水平的同时，维持较低的低血糖风险。
本次semaglutide的批准是基于一个大型3a期临床试验项目的结果，数据来自多名成人患者。在该研究项目中接受semaglutide治疗的2型糖尿病患者，其糖化血红蛋白（A1c）水平较多个对照组（包括安慰剂、sitagliptin、以及缓释exenatide）均有显着下降。此外，semaglutide的治疗减少了患者体重，抵达了次要临床终点。该疗法的副作用也在可接受的范围内。因此，美国FDA今日向诺和诺德亮了绿灯，批准semaglutide上市。本次批准的是0.5mg和1mg的每周一次注射剂型。
“诺和诺德承诺为医疗健康领域的专业人士提供广泛疗法，有效解决糖尿病管理的复杂需求，并契合患者的生活方式。OZEMPIC的获批正是建立在这样的承诺之上，”诺和诺德的副总裁兼美国地区首席医学官ToddHobbs博士说道：“我们对参与试验的2型糖尿病成人患者感激不尽，也同样感谢临床试验的调查人员们。感谢他们的通力合作，诺和诺德才能把这款每周使用一次的OZEMPIC带给2型糖尿病群体。”
“2型糖尿病是一种严重的疾病，影响了超过万名美国人。尽管我们在治疗方法上取得了很多进展，但一些患者依旧没有达到他们的A1c目标，”美国临床内分泌学家协会（AmericanAssociationofClinicalEndocrinologists）前主席HelenaRodbard博士评论道：“Semaglutide为医疗健康领域的专业人士提供了一款重要的治疗方案，能帮助成人2型糖尿病患者达到A1c目标。”
按计划，诺和诺德将在年第一季度进入美国市场。它在欧洲与日本的上市申请也正在审评之中。我们期待这款新药能为广大2型糖尿病患者带来全新的疾病控制方案，改善他们的生活。
星期五12月9号
肠道共生菌群或可引导糖尿病精准治疗
上海交通大医院内分泌代谢病学科顾燕云团队在王卫庆教授、宁光院士和深圳华大生命科学研究院宏基因组研究所KristiansenKarsten教授的带领下，通过多中心随机开放临床研究及宏基因组学研究发现：常用降糖药物阿卡波糖治疗可显著改变初发2型糖尿病患者肠道共生菌以及肠道共生菌胆汁酸代谢水平；而肠道内富含拟杆菌的患者接受阿卡波糖治疗后会表现出更多代谢获益，如减重，降脂以及改善胰岛素抵抗。研究团队表示，这是首次建立降糖药疗效和肠道共生菌群特征关系的研究，这一发现不仅破解了阿卡波糖带来降糖外代谢获益的机制之谜，同时也为设计靶向肠道共生菌胆汁酸代谢的新型糖尿病药物提供了新的研究思路。年11月27日，相关研究结果刊登于NatureCommunication杂志。
众所周知，小肠α葡萄糖苷酶抑制剂、阿卡波糖在糖尿病患者尤其是中国患者的治疗中已得到了广泛应用。相比传统的磺脲类药物，阿卡波糖可以为糖尿病患者带来更多代谢获益，如体重下降、血脂谱改变等。除了降糖以外，是否还有其它机制可以解释抗糖尿病药物的代谢获益？不同患者对于不同降糖药的反应为何各不相同？肠道共生菌群在其中是否发挥作用？
为此，研究团队首先开展了为期3个月的随机对照临床队列研究，将尚未接受药物治疗的例初发2型糖尿病患者随机分配至阿卡波糖组和格列吡嗪组。通过3个月的阿卡波糖mg/d和格列吡嗪5-10mg/d治疗后，在等效降糖情况下，阿卡波糖的确相较格列吡嗪组具备更多改善患者的体重、胰岛素抵抗以及血脂的疗效。
随后，进一步利用高通量测序结合生物信息学分析，对两组用药前后的肠道宏基因组进行研究，发现较之磺脲类药物，阿卡波糖可以显著调节患者的肠道共生菌群组成，提高益生菌（如双歧杆菌和乳酸菌）丰度，并大幅降低梭菌和拟杆菌丰度。生物信息学结果发现，双歧杆菌和乳酸菌替代梭菌和拟杆菌成为胆盐水解酶（BSH）基因的主要提供者，BSH活性得以增强，而编码生成次级胆汁酸的7-α/β类固醇脱氢的限速酶基因丰度降低。这些宏基因组改变提示，肠道共生菌的胆汁酸脱结合和熊脱氧胆汁酸（有益次级胆汁酸）的生成得到促进，而有害次级胆汁酸：脱氧胆酸和石胆酸生成减少。
为此，研究团队继而利用液质联用质谱，采取多反应监测模式（MRM）等方法在患者血浆以及粪便中检测到了相应胆汁酸成分的变化，验证了以上宏基因组水平的功能预测。而这些阿卡波糖治疗所带来的胆汁酸谱变化则与其多种临床疗效密切相关。因此，研究者认为阿卡波糖很可能通过改变肠道微生物的胆汁酸代谢，影响宿主胆汁酸信号从而获得了其降糖外的各种代谢获益。
在此基础上，研究者对上述初发2型糖尿病患者用药前的肠道共生菌群进行分型，得到两大类不同类型：富含拟杆菌肠型以及富含普氏菌肠型，发现在两组基线特征无明显差异的前提下，治疗后拟杆菌肠型共生菌患者的疗效更为显著。这一现象提示，肠道共生菌特征可能是决定人类对药物疗效反应的重要因素。
对于糖尿病精准治疗领域的这一重要新发现，研究团队认为一方面推进了为糖尿病患者量体裁衣的个体化治疗，另一方面也为建立通过改造个体肠道共生菌群，提高降糖药物疗效的临床新技术提供了可能。但该研究结论尚需积累更多基础以及循证医学研究证据进一步验证。
星期六12月09号
Cell：重磅！在哺乳动物体内利用改造的CRISPR/Cas9治疗糖尿病、急性肾病和肌肉萎缩症
在一项新的研究中，来自美国沙克生物研究所的研究人员开发出CRISPR/Cas9基因组编辑技术的一种新版本，从而允许他们激活靶基因，同时不会导致DNA断裂，这就潜在地克服了利用基因编辑技术治疗人类疾病的一个重大的障碍。相关研究结果于年12月7日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“InVivoTargetGeneActivationviaCRISPR/Cas9-MediatedTrans-epigeneticModulation”。
大多数CRISPR/Cas9系统会在靶向编辑或删除的基因组区域中产生“双链断裂（double-strandbreak,DSB）”，但是很多人反对在活人的DNA中产生这样的双链断裂。作为一项概念验证研究，这些研究人员在小鼠模型中利用他们的新方法来治疗包括糖尿病、急性肾病和肌肉萎缩症在内的几种疾病。论文通信作者、沙克生物研究所基因表达实验室教授JuanCarlosIzpisuaBelmonte说，“尽管许多研究已证实CRISPR/Cas9能够作为一种强有力的工具用于基因治疗，但是人们越来越担心这种技术产生的双链断裂会产生不想要的突变。我们能够解决这个问题。”在初始的CRISPR/Cas9系统中，酶Cas9与指导它靶向到基因组中合适位点上的向导RNA（gRNA）结合在一起，从而在DNA上产生双链断裂。近期，一些人开始使用Cas9的“死亡”形式（即dCas9）：仍然能够靶向基因组中的特定位点，但是不再切割DNA。相反，dCas9与激活靶基因的转录激活结构域（transcriptionalactivationdomain,TAD，起着分子开关的作用）结合在一起。但是由此产生的蛋白---dCas9-TAD---块头太大而不适合被包装到通常用于运送编码这些蛋白的基因到活体细胞内的腺相关病毒（AAV）载体中。缺乏一种高效的运送系统使得很难在临床应用中使用这种工具。IzpisuaBelmonte团队将Cas9/dCas9与一系列不同的TAD结合在一起以便发现一种即便这些蛋白不融合在一起时也能够发挥作用的组合。换言之，将Cas9或dCas9包装到一种AVV载体中，将TAD和gRNA包装到另一种AAV载体中。他们还对gRNA进行优化以便确保所有的这些组分最终出现在基因组的合适位点上，而且靶基因受到强烈地激活。论文共同第一作者、IzpisuaBelmonte实验室研究员Hsin-Kai(Ken)Liao说，“这些组分一起都在有机体中发挥作用，从而影响内源性基因。”这种新方法以这种方式在表观遗传学上发挥作用，这意味着它影响基因活性，但不改变DNA序列。为了验证这种方法，这些研究人员使用了急性肾损伤、1型糖尿病和一种肌肉萎缩症的小鼠模型。在每种小鼠模型中，他们设计出他们的CRISPR/Cas9系统来增强可能潜在地逆转疾病症状的内源性基因的表达。就急性肾病而言，他们激活两个已知参与肾脏功能的基因，并观察到不仅这些基因表达的蛋白水平发生增加，而且这会改善急性肾脏损伤发生之后的肾脏功能。就1型糖尿病而言，他们旨在增强能够产生β细胞（即一种分泌胰岛素的细胞）的基因的活性。这种新方法又一次发挥作用，成功地降低1型糖尿病小鼠模型中的血糖水平。就肌肉萎缩症而言，他们让之前已经证实逆转疾病症状的基因表达，包括不能够很容易地通过传统的病毒介导的基因疗法加以运送的一个特别大的基因。论文共同第一作者、IzpisuaBelmonte实验室研究员FumiyukiHatanaka补充道，“当我们看到小鼠的研究结果时，我们感到非常地激动人心。我们能够诱导基因激活，并且同时观察到生理变化。”如今，IzpisuaBelmonte团队正在努力改善他们的CRISPR/Cas9系统的特异性，并且将它应用于更多的细胞类型和器官中，以便治疗更多的人类疾病，以及让特定的器官恢复青春，并逆转衰老过程和年龄相关的症状，如听力下降和黄斑变性。他们说，在开展人体临床试验之前，还将需要进行更多的安全性测试。
控糖的道路上你需要这样的小伙伴，他们都在番茄
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