“精确医学”（PrecisionMedicine）是当前国内学术界和医学界的热点话题。但是，很少有人去“精确医学”缘起之初衷。
将精准医学写入重要的文件，最早是年11月1日美国医学院（TheInstitutesofMedicine）报告，“向着精准医学迈进（TowardsPrecisionMedicine）”，其要点是对疾病进行重新“分类”基础上的“对症用药”，创建生物医学的知识网络和疾病的新的分类分型（Buildingaknowledgenetworkforbiomedicalresearchandanewtaxonomyofdisease）。其中与精准医学有关的内容是由人类基因组计划的重要负责人MaynardOlson组织起草的。
在年总统国情咨文演讲中，奥巴马让精准医疗这四个字变得家喻户晓。美国NIH主任FrancisCollins在咨文中，为奥巴马的计划罗列了四个要素（精确、准时、共享、个体化）。其中举了艾滋病人的例子：“对他们的基因测试，使医生知道此种新的抗病药物对哪些人会有效，而对哪些人会有不好的副作用。这样受惠的病人现在还不够多，但是会变得越来越多，未来就在眼前”。
工业界有一句流传甚广的话，“一流企业定标准、二流企业做品牌、三流企业卖技术”。这句话同样适用于医学领域。可以这样认为，现代医学与传统医学的一个最基本区别就是标准：现代医学建立在临床指南等尽可能客观的标准之上，从而可以评判、可以遵循；区别于传统医学个人经验至上的原则。
国际疾病分类标准的过去与现在
疾病分类标准（TaxonomyofDiseases）是医学领域最重要的标准。年，召开了第一次国际死因分类修订会议，发布了指导对疾病和死亡情况的国际分类标准——《疾病和有关健康问题的国际统计分类》(InternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblems，简称ICD)。
年，世界卫生组织接管了国际疾病分类标准的制定，逐步将局限于死亡原因的分类体系，扩大为覆盖面广泛的疾病分类体系，并将其用于医疗卫生领域的各个方面。是公共卫生组织统计发病率的标准，还是医疗保险行业支付医疗赔偿的依据。该分类标准的第十次修订本“ICD-10”于年正式发布，成为目前国际医疗卫生领域被广泛使用的基本标准。我国于年成立世界卫生组织疾病分类合作中心，开始了推广应用国际疾病分类标准工作；国家技术监督局于年发布了基于ICD-9的“疾病分类与代码”国家标准。
世界卫生组织在推广运用ICD-10的过程中，建立了更为全面的疾病和健康分类系统，即“国际分类家族”（FamilyofInternationalClassification）。ICD疾病分类的主要原则是，把一般性或全身性疾病与局限于某器官或某解剖部位的局部性疾病区分开；以病因为主、解剖部位和病变组织形态等为辅。
早期的ICD版本由于对疾病的生物学基础没有足够的了解，在很大程度上没有反映出疾病之间的真实关系。例如，缺乏疾病的病原体理论，狂犬病被定为精神障碍性疾病；而由于代谢知识的贫乏，没有区分1型和2型糖尿病，并把内分泌疾病归类到一般性疾病中[1]。随着生命科学的进步以及医学检测技术的发展，当前的ICD版本显然有了更为科学、更为合理的分类标准。但是，现行的疾病分类标准依然没有跟上分子生物学和生物学大数据快速发展的步伐，“今天的分类系统主要是基于可以检测的‘体征和症状’，如乳房肿块或高血糖；以及对组织或细胞的描述；通常不能明确导致疾病的分子通路或给出治疗的靶标”[1]。旧分类难以描述疾病之间以及疾病与各种致病因素之间的复杂相互关系。
世界卫生组织目前正在进行ICD的第11次修订，并计划于年公布修订版。这是一个全新的分类标准（NewTaxonomy）。为此，美国科学院在年提出了一个关于制定疾病分类新标准的战略研究报告：《迈向精确医学——构建生物医学研究的知识网络和新的疾病分类法》（以下简称“迈向精确医学”报告）[1]。
通过构建疾病分类新标准实现精确医学
这份报告长达一百多页，从头到尾，始终围绕着其战略目标——“构建国际疾病分类新标准”进行分析和讨论。该报告包括6方面（1）新分类标准将导致更好的健康保健；（2）将疾病分类标准进行现代化恰逢其时；（3）新的疾病分类标准应当与时俱进；（4）关于疾病的知识网络将使得分类新标准得以实现；（5）基于群体研究的新模式将推动疾病知识网络和分类新标准的发展；（6）资源的重新定位将有助于疾病知识网络的发展。“本报告建议的疾病知识网络和分类新标准带来的主要收益，就被称之为‘精确医学’”[1]。也就是说，一旦建立了疾病分类新标准，就能够实现精确医学。
这种疾病知识网络能够揭示影响个体健康状态的各种因子之间的复杂关系或者不同疾病之间内在的联系，从而使得新分类系统能够用来改进疾病的诊断和治疗。“例如，这种‘新分类系统’可以针对肌肉萎缩症患者的特定基因突变制定更专门的诊断和靶向治疗。再如，这种‘新分类系统’可以为有着明显临床症状差异但却拥有相同遗传致病机制的患者提供同样的靶向治疗”[1]。
基于新疾病分类标准提出的原则，研究者提出了依据患者的基因突变等分子层面的信息来设计不同的临床研究方案。RCT是当今药物研发和临床研究的“金标准”，其核心是通过一系列入选标准选取尽可能均一化的受试人群，并对他们进行实验组和对照组的随机分配。年，美国癌症研究学会提出了两种以患者为中心的新型临床试验，“篮型试验”（BasketTrial）和“伞型试验”（UmbrellaTrial）。“篮型试验”是根据患者特定的靶标分子或分子标志物来选择受试样本。“伞型试验”是把单一类型疾病中带有不同分子特征的患者集中起来并用不同的药物进行治疗；例如，把具有不同基因KRAS、EGFR、ALK的非小细胞肺癌患者放在一起，然后根据不同的靶基因给予不同的靶向药物[3]。
肿瘤药物的“篮型试验”最近已经有了明显的进展。年5月，美国食品与药品管理局首次批准了一个依照特定生物标志物的抗肿瘤药物的适应症。具体来说，美国FDA先前批准过默沙东制药公司的一款新药KEYTRUDA（pembrolizumab），用于治疗转移性黑色素瘤；这次FDA批准该药可以用于更多类型的实体瘤，其适应症的依据是两个“生物标志物”，MSI-H和dMMR。换句话说，只要患者的肿瘤上携带这两个生物标志物中的一个，不论罹患的是身体哪个部位的实体瘤，都可以采用该药进行治疗。这个成果正是源于该药物的“篮型试验”。
年6月，在ASCO年会上公布了一项“篮型试验”结果，涉及携带原肌球蛋白受体激酶（TRK）基因融合突变的小分子抑制剂Larotrectinib。该药在试验纳入的所有55例患者中总体有效率达到78%，完全缓解率达到13%，部分缓解率达到64%；这些患者涉及到13种不同的实体瘤类型，但都有一个共同的靶标分子——TRK基因的融合。人们预计，该药有可能成为第一个通过“篮型试验”获批的靶向药物。
“迈向精确医学”报告发表至今已经7年了，“精准医学”在国内已经成为一个时髦术语，相关的研究机构和研究项目也如雨后春笋般纷纷冒出；但是，几乎无人疾病分类标准问题。与之相反，美国的研究者则正在按照该战略报告提出的方向，一步一步地向新的疾病分类标准迈进。
年8月，《自然-遗传学》杂志发表了一篇美国研究者关于疾病分类新标准的研究论文。在这项研究工作中，研究者系统地分析了48万人种疾病的遗传和家庭环境类型，最终建立了一个与ICD-9标准差别很大的新的疾病分类标准；例如，偏头痛与肠易激综合症有着最强的遗传相关性；而高血压与1型糖尿病也有着很强的遗传相关性[4]。这些相似性意味着，对前一种疾病有效的药物对后一种疾病或许同样有效。
通过构建疾病分类新标准引领世界医疗卫生领域的话语权
随着年4月美国等六国政府联合宣布人类基因组计划完成，生命科学进入了一个以数据密集型研究和组学大数据迅猛增长为特征的后基因组时代。美国年启动的“千人基因组计划”将个体基因组可能的应用推上了生物医学的“舞台”；目前国际上涉及个体基因组序列的数据已达到百万人级的规模。此外，NIH在年牵头启动了国际癌症基因组项目“癌症基因组图集”，涉及到数万名患者的50种不同类型的肿瘤样本分析，目前已经产生了高达20PB（1PB=Byte）。对于如何利用这些分子数据改善人类的健康状况，新的疾病分类为研究者提供了基本准则。
目前，基础研究与临床研究之间的鸿沟仍然存在；年9月，美国国会的一个专门委员会明确质疑NIH的转化型研究项目，决定暂缓该项目的拨款[6]。“迈向精确医学”报告提到，“事实上，知道ICD分类法的基础研究人员很少，而能够以某种方式应用这种分类法的就更少。健康领域有两大利益共同体，一个以生物医学研究者、生物技术和制药行业为代表，另一个以临床医师、医疗机构及其资助人为代表，但却广泛被认为彼此间没有关联，各自有着不同的利益和目标，因而对分类学的需求也不一致。这种误解是很不幸的”[1]。
报告提出了相应的战略举措：即利用当前兴起的组学等数据密集型生物学，通过大数据的整合与共享策略来落实其战略思路，“知识网络的建立及其在研究和临床上的应用，都取决于是否有可供利用的大型数据库；这些数据库充分整合了人类疾病的各种知识，并以层级的形式组织起来。这些数据库将奠定分类新标准的基础”[1]。
这种生物学数据库的核心是要构建以“个体为中心”（Individual-centric）的数据共享平台，将个体从分子到表型的各种生理和病理数据完整地收集到一起，用来构造个体的疾病知识网络。从某种意义上说，传统的生物学数据库与循证医学都是建立在群体样本和统计学的基础之上，是典型的非个体化研究模式。而精确医学的战略目标是要实现个体化健康维护和个体精确诊疗，显然不能依靠传统的数据库。因此，发展以“个体为中心”的生物学数据库就必然成为实现精确医学战略目标的核心任务。
这是一项持续数十年的长期任务，也是现代医学史上最重要的变革，它将彻底改变现行的疾病分类，并使以个体化诊断和治疗为特点的精确医学成为可能。现代医学是在抗击传染病过程中发展起来的，重点疾病的诊断与治疗。随着肿瘤、糖尿病等慢性病成为当前威胁人类健康的主要疾病，研究人员和医学工作者已经意识到了需要将抗击慢性病的“关口前移”，重点疾病前期或亚健康状态的早期监测和早期干预。精确医学的提出就是要推进这个战略转变的实现。年9月，美国NIH正式发布了“全民健康研究项目”实施方案，也称精确医学先导队列项目，“该项目将建立万或以上的美国志愿者研究队列，从而帮助研究人员探索如何防治疾病，并在许多年之后造福人类”[7]。
综上所述，“迈向精确医学”报告系统地提出了构建疾病分类新标准的发展战略，希望通过这种疾病分类新标准的建立来实现“精确医学”，从而为国际健康科学领域开辟一条全新的维护人类健康之路。
[1]NationalResearchCouncil.Towardprecisionmedicine:buildingaknowledgenetworkforbiomedicalresearchandanewtaxonomyofdisease.,白癜风治疗过程北京中科医院亲身经历
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