肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是一个重要且复杂的系统。大量的研究表明，RAAS阻滞剂有利于高血压、急性心肌梗死、慢性收缩性心力衰竭、中风和糖尿病肾病的治疗。RAAS阻滞剂包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、醛固酮受体拮抗剂和直接肾素抑制剂。
ACEI和ARB类药物已广泛应用于心血管疾病和肾脏疾病。ACEI和ARB单药治疗的作用已被许多试验证实。ACEI和ARB联合使用在心血管和肾脏疾病的治疗中有着混杂的效应，这篇文章旨在收集ACEI和ARB联合治疗的临床试验，并进行相关的讨论。
我们都知道，由肝脏产生的血管紧张素原是RAAS系统的初始物质。由肾球旁细胞分泌的肾素可以将血管紧张素原转化成血管紧张素。血管紧张素转化酶将无活性的血管紧张素I转化成有活性的血管紧张素II。血管紧张素转化酶由肺脏产生。
血管紧张素II是RAAS系统的一个关键成分。它也可以通过其他方式产生：（1）在组织蛋白酶G的作用下，可以由血管紧张素原直接转化而来。（2）血管紧张素也可以在糜蛋白酶作用下转化为血管紧张素II。一些学者将这种现象定义为“血管紧张素II逃逸”。
血管紧张素Ⅱ受体有四种类型（包括AT1,AT2,AT3和AT4），血管紧张素II主要作用于AT1。当血管紧张素II作用于血管紧张素II受体时将会产生一系列的生理效应：（1）促进血管收缩；（2）刺激口渴中枢，增加饮水量；（3）兴奋交感神经；（4）增加醛固酮和抗利尿激素分泌等。
RAAS系统激活后可以调节心血管系统，与其他机制共同维持体液平衡，减少组织器官的损伤。一旦机体处于稳定状态，肾素便会停止释放，整个系统就会恢复正常。
许多心血管和肾脏疾病如高血压、急性心肌梗死、充血性心力衰竭、中风和糖尿病肾病，会导致RAAS系统的持续激活，RAAS系统的这种病理性激活可导致血管收缩，心肌和血管平滑肌的肥大、纤维化。
RAAS系统的紊乱最终会导致心血管和肾脏疾病的进一步恶化。大量的试验表明，RAAS阻滞剂有益于心血管和肾脏疾病的治疗，而且目前ACEI和ARB已广泛应用于治疗心血管疾病和肾脏疾病。
ACEI可阻止血管紧张素Ι转化为血管紧张素Ⅱ，并能抑制缓激肽的降解，同时保护肾脏细胞，促进组织修复。美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）指南提出，ACEI类药物可用于治疗心力衰竭、左心室功能障碍、心肌梗死、糖尿病肾病、左心室肥厚和颈动脉粥样硬化、蛋白尿和微量白蛋白尿、心室纤颤、代谢综合征等疾病。
ARB可以阻止血管紧张素II作用于AT1，但ARB并不在抑制缓激肽的降解中起作用。欧洲心脏病学会/欧洲高血压学会（ESC/ESH）在年指出，ARB类药物能有效降低血压，减少心肌梗死后心室重构的发生，抑制糖尿病肾病的发生发展，降低脑卒中发病率。
ACEI和ARB联合使用的理论依据为“血管紧张素II逃逸”现象。这两种药物联合使用可以更全面地阻断血管紧张素II的来源。ACEI或ARB单药治疗的疗效已被ESC/ESH和ACC／AHA认证。ACEI和ARB联合使用在心血管和肾脏疾病的治疗中有着混杂的效应。下面我们对ACEI和ARB联合治疗的临床试验进行相关的讨论。
ONTARGET是全球范围内的大规模试验，主要观察ACEI或ARB单药治疗效果和ACEI与ARB联合治疗效果。该研究结果显示：（一）替米沙坦（ARB）和雷米普利（ACEI）是对血管疾病或高危糖尿病患者有着相同的效果。另外，单用上述两种药物时血管性水肿的发病率较低。这两种药物联合使用并没有增加益处反而会产生一些不良事件。（二）替米沙坦（80mg/d）单药治疗，雷米普利（10mg/d）单药治疗有着相似的降压效果。同时，单用这两种药物治疗时心血管和肾脏事件的发生率并没有显著差异。替米沙坦和雷米普利联合使用会导致血压偏低，并没有增加心血管和肾脏保护作用。
VALIANT研究ACEI和ARB联合应用治疗心肌梗死。结果表明，接受ACEI和ARB联合治疗的患者更易发生副作用，尤其是低血压和肾损害。研究组别之间低钾血症发生的概率无显著性差异。ACEI和ARB的联合治疗并不能显著改善心肌梗死、心力衰竭患者的生存率，反而会产生更多的副作用。
VALIANT的研究结果并不支持ACEI和ARB联合治疗急性心肌梗死患者。然而，CHEP研究指出，ACEI和ARB的联合治疗可应用于合并充血性心力衰竭的冠心病患者。
一项荟萃分析表明，在IgA肾病患者中，ACEI和ARB联合治疗与这两种药物的单药治疗相比可更有效的减少蛋白尿。值得一提的是这项研究还指出，ACEI和ARB联合应用在短期内并不会造成血清钾水平或肾小球滤过率的显著变化。ACEI和ARB联合应用并不会影响他们本身对肾脏的保护作用。
然而，这项研究所涉及的大部分试验样本较小且随访时间较短。基于这个原因，ACEI和ARB联合应用的长期效应与安全性有待进一步研究。
另一项研究表明，在2型糖尿病肾病日本患者中，氯沙坦联合使用咪达普利相比于氨氯地平的单药治疗，能更有效地降低尿白蛋白/肌酐比值（ACR）水平与炎症标志物的氧化应激作用。
本研究表明，氯沙坦和咪达普利联合治疗具有抗炎和抗氧化的作用，可以预防2型糖尿病患者的动脉粥样硬化和肾病进展。这主要是由于氯沙坦和咪达普利的联合应用后可以更全面阻断RAAS系统。然而，该项研究只有48周的随访时间。
一项荟萃分析指出，与ACEI或ARB单药治疗相比，ACEI和ARB联合应用可降低24小时尿蛋白和尿白蛋白排泄率，对糖尿病肾病患者的效果更明显。ACEI和ARB联合应用能更有效地减少蛋白尿，但在终末期肾脏疾病重症患者的治疗中并无其他益处。
此外，二者的联合应用可增加高钾血症、急性肾损伤等不良反应的发生率，尤其是对那些重症糖尿病肾病患者，轻症糖尿病肾病患者接受联合治疗后发生低血压的可能性较大。
总之，这一荟萃分析表明，在一定条件下ACEI和ARB可联合用于糖尿病和蛋白尿的治疗。然而，这两种药物联合治疗肾功能不全的糖尿病患者尤其是严重肾功能衰竭的患者时必须慎重。此外，ORIENT和ONTARGET这两项研究并没有声明ACEI和ARB联合应用能明显改善肾脏结局。
大量的研究表明，糖尿病尤其是2型糖尿病患者应该可以使用ACEI和ARB联合治疗。VA-NEPHRON-D研究主要是检测这种联合治疗的安全性和有效性。不幸的是，由于不良事件（如全因死亡率、高钾血症、急性肾损伤）风险的增加，这项研究被迫停止。
一项关于RAAS阻滞剂双重疗法的横断面研究表明这种联合疗法在一定程度上可以降低疾病的进展。最重要的是，作为一个临床医生必须密切监测患者的肾功能包括肾功能轻微下降或导致肾功能下降的危险因素。这些危险因素的存在很容易导致肾功能的进一步恶化。
必须强调的是，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是一个重要且复杂的系统。该系统在许多心血管疾病和肾脏疾病的病理生理过程中起着至关重要的作用。从理论上讲，ACEI和ARB联合使用能更彻底地阻断RAAS系统。这种双重治疗也可以消除“血管紧张素II逃逸”现象。
然而，ACEI和ARB联合治疗的临床疗效并不理想。ACEI和ARB联合治疗可能有利于合并充血性心力衰竭的冠心病患者。这种联合疗法也可用于某些肾病患者（如糖尿病肾病），在某种程度上这些患者可以从ACEI和ARB的联合治疗中获益。
ACEI和ARB联合治疗可导致低血压和高钾血症。这些副作用，对心血管、肌肉、神经、肾脏和其它器官或组织都是有害的，甚至引起猝死。
在ACEI和ARB联合治疗管理过程中，特别是在老年患者中，在治疗前和治疗过程中必须密切监测血清电解质和肾功能。
我们不能否认ACEI和ARB联合治疗的效果，由于不良事件的发生，二者联合使用的治疗策略和长期临床效果仍需要大量的试验来证明。
李刚学习组简介：本学习组在郭艺芳教授倡导、组织下成立。
主要成员：李刚，毕业于日本国立信州大学医学部，博士学位、博士后学历、硕士生导师。目前主持承担部国家级及省部级科研项目10项，包括“十二五”国家科技支撑课题子课题1项、国家自然科学基金2项、河北省自然科学基金项目1项。发表SCI论文16篇，国内核心期刊论文9篇，主编专著3部。
其他成员为毕医院及南京医科大学的年轻才俊及14名我院在读研究生。
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