病毒和癌细胞，威胁人类健康的两大「杀手」，两强相遇谁会「阵亡」？
回答这个问题最有权威性的，应该非同济大学附医院肿瘤科主任许青教授莫属了。
作为担任国内唯一获批上市溶瘤病毒的上市后再评价临床研究的LeadingPI，许青教授日前接受了丁香园的专访。
（↑专访视频时间较长，建议在wifi情况下进行播放）
又一把抗肿瘤利剑的诞生！
「让我们先来看3个月前一则发表在BJHaem上的引起医学界热议的神奇病例[1]，」许青教授略带兴奋地打开话题。
一名61岁的英国恶性肿瘤男性患者在感染新冠病毒后，神奇的事情发生了——在后续的检查中，这名患者全身肿瘤开始消退！
图1.61岁英国男性肿瘤（恶性淋巴瘤）患者在感染新冠病毒前后PET/CT扫描对比
通过影像学资料图片对比，我们可以清晰地看到，在感染新冠病毒之后，这名患者全身肿瘤开始消退（图中黑色区域是淋巴瘤转移区域）（图1），也就是说：患者的肿瘤竟然在新冠病毒的作用下消退了！
「那么，到底是什么原因使得肿瘤患者在感染了病毒之后肿瘤消退呢？」许青教授说。「其实，这背后的原理已经经过了上百年的摸索，目前已经成为了重要的抗肿瘤技术之一——溶瘤病毒。」
基于溶瘤病毒现象的医疗策略一个多世纪以来一直备受青睐，那么这背后的原理到底是什么呢？
许青教授解释道：我们都知道，癌症发生需要经过三个阶段，即免疫监视、免疫平衡和免疫逃逸。肿瘤细胞必须躲避开免疫细胞的追杀，才能不断地在体内发生发展。而病毒的入侵，其实本质上相当于是外来者，打破了免疫细胞和癌细胞之间的平衡，短时间内使得免疫细胞大量复制，这就使得让本来式微的免疫细胞变得强势，从而击溃癌细胞。
可以这么说，因为病毒激活了人体的免疫系统，免疫细胞同样是癌细胞的天敌，当免疫系统被激活，免疫细胞就会寻找目标——也就是说，癌细胞是被同样是人类健康杀手的「猪队友」——病毒所坑。
昨日黄花？这种疗法更应该是「明日之星」
作为目前抗肿瘤治疗的破局者，免疫检查点抑制剂的疗效已被广泛认同，但其缓解率并不理想。PD-1/PD-L1耐药的患者，无疑很让临床医生头痛。
在许青教授看来，打破这一僵局就是溶瘤病毒的价值之一。
目前肿瘤的免疫治疗研究进展迅速，如何提高治疗疗效、逆转免疫治疗抵抗是当前整个肿瘤届面临的研究难点和重要话题。在与免疫联合治疗中，溶瘤病毒可刺激机体免疫反应，将「冷」肿瘤微环境转化为「热」肿瘤微环境，使原先对免疫治疗药物反应欠佳的瘤种变得敏感。这意味着，那些传统意义上对PD-1或PD-L1效果不是很好的患者将变得有效，会大大推进和改善免疫治疗的疗效。
溶瘤病毒的临床应用，大部分人肯定猜具备雄厚研发实力的欧美国家应该率先上市。错误！
其实，全球第一款上市的溶瘤病毒是我国的溶瘤病毒H（安柯瑞?），主要针对以鼻咽癌为主的头颈部肿瘤。
我国一项多中心Ⅲ期临床研究，比较了瘤内注射H联合化疗与单纯化疗的治疗效果及不良反应，结果显示H联合化疗的完全缓解率和部分缓解率显著高于单纯化疗组（78.8%vs39.6%）[2]，比单纯化疗高了一倍多。基于此，年中国获批了全球第一个溶瘤病毒H联合化疗治疗鼻咽癌适应症。在这之后的年，美国FDA批准了溶瘤病毒疗法T-VEC联合PD-1抗体治疗黑色素瘤的适应症。
另外Cell、JCO、Science子刊都有对溶瘤病毒疗法的频繁报道。
年发表在Cell的一项T-VEC联合帕博利珠单抗单抗治疗黑色素瘤的Ib期临床研究中，溶瘤病毒疗法可促进肿瘤内T细胞浸润并改善抗PD-1免疫疗效[3]。
年JCO刊登的一项II期临床研究结果显示，T-VEC联合伊匹单抗可以提高治疗黑色素瘤晚期患者的疗效，且安全性好[4]。
「另外，通过PubMed检索年~年溶瘤病毒治疗肿瘤相关研究有篇，因此我们可以看到溶瘤病毒抗肿瘤的前景是非常值得期待的，可谓「明日之星」。」许青教授说。
怎样握好「利剑」？——《共识》应运而生
目前，国内多数肿瘤科临床医生对于溶瘤病毒相关药物的的作用机制及循证医学证据仍缺乏足够了解，临床应用缺乏统一规范，且国内外尚无相关的专家共识。
鉴于此，由许青教授牵头编写了《溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识》（以下简称《共识》）[5]，希望为临床医师规范使用溶瘤病毒类药物提供参考。
在已获批多项适应症的应用：在许青教授看来，溶瘤病毒的临床应用也还有很大的探索空间。目前溶瘤病毒已获批的适应症有鼻咽癌、黑色素瘤，而对于肺癌、肝癌、结肠癌、肝转移瘤、胃癌等其他癌肿的治疗价值同样值得研究者探索，一些早期临床研究的尝试性探索，为发掘新的适应症和联合用药方式提供了新的思路和方向。
在使用方式上的建议：目前国内国外已经上市的两种溶瘤病毒注射途径均为瘤内注射，但该方法操作较为复杂，且仅限于通过临床触诊或直接显像可达的肿瘤。静脉注射的给药方式当然更为理想。《共识》建议采用瘤内注射。但在临床实践中，看到了胸腹腔给药以及经肝动脉给药的临床获益，这也启发了研究者对于不同给药方式的探索。在用药剂量方面，本共识给出了专家建议，同时建议要结合患者一般状况、瘤体大小、转移瘤个数等进行综合考量。
在药物不良反应上的建议：《共识》基于循证医学证据，对于不良反应管理进行了详细说明。总体来说，目前上市的溶瘤病毒药物安全性较好，流感样症状和注射部位局部反应是最常见的不良反应。而更深刻的认知需要临床医生在实践中体会和总结。许青教授参与的国内前期临床研究发现，患者除了注射当天2小时、4小时之后有发热，没有太多的毒副作用，第二天都会得到比较好的控制。
许青教授表示，《共识》的撰写参考了溶瘤病毒所批适应症的临床研究结果、权威指南以及国内外高影响力的专业性杂志，这些数据支持体现了《共识》的准确性和权威性。同时肿瘤内科、外科、介入科、病理、超声影像、基础研究等各个领域的专家共同参编，结合了多学科肿瘤专家的智慧。
许青教授期望，《共识》能够帮助临床医生更快、更正确地应用好这把抗癌「利剑」。
溶瘤病毒治疗未来可期
溶瘤病毒经过了长期的研究，已有产品批准上市，多项临床研究也是进行得如火如荼，与其他疗法比如免疫治疗、靶向治疗以及放化疗等联合更能达到「珠联璧合」的效果；与此同时，《共识》的出台能够更好地规范临床，惠及患者。
关于溶瘤病毒疗法的未来，许青教授的态度是坚决的，他表示会不断探索下去，相信对于那些饱受无药可用的癌症患者来说，未来可期。
专家介绍
许青教授
同济大学附医院
主任医师、教授、博士生导师同济大学附医院肿瘤科医院肿瘤科主任中国医药生物技术协会副理事长中国临床肿瘤学学会CSCO理事中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会主任委员上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会候任主任委员擅长领域：肿瘤免疫治疗、靶向治疗、化疗、姑息与舒缓治疗；消化系统肿瘤、皮肤恶性肿瘤、盆腔恶性肿瘤、肺癌等实体恶性肿瘤；文章发表：以第一及通讯作者在《Oncogene》、《DNACellbiology》等杂志发表SCI文章60余篇；主编专著两部、参编卫生部八年制统编教材《肿瘤学》第一版等多部著作。获得奖项：获中华医学会、教育部、上海市医学会、上海市科委、解放军等多项医疗科技奖项。
内容审核：ATCG李婷
题图来源：站酷海洛
参考文献：
[1].ChallenorS,TuckerD.SARS-CoV-2-inducedremissionofHodgkinlymphoma.BrJHaematol.;(3):.
[2].XiaZJ,etal.[PhaseIIIrandomizedclinicaltrialofintratumoralinjectionofE1Bgene-deletedadenovirus(H)
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