▲欢迎 “PrecisionMedicine”作为一个外来术语，目前国内有两种翻译：“精准医学”和“精确医学”。现在如果通过百度网站搜索，在“精准医学”条目下可找到大约万个结果，而在“精确医学”条目下可找到大约70万个结果。一种常见的观点是，这两种译法在表达英文词义方面没有什么区别，基本等价。事实上，百度网站上这两个词就经常被混用；笔者和其他一些作者也曾在介绍“PrecisionMedicine”的文章中不加区别地使用这两个术语。
但笔者逐渐认识到，虽然“精准医学”和“精确医学”只有一字之差，但二者的内涵却有“千里”之远。“精准医学”的背后潜藏着指导现代生命科学的“还原论”思想：生物体的生理或病理活动都是由个别的基因/蛋白质所决定。年，《中国科学报》在“精准医学”年终专版中有这样一段编者按：“精准医学是一种根据每位患者的个体特征‘量身定制’的治疗方法，随着传统药物开发途径的不断枯竭，基于个人基因或环境的精准医学将引领医学进入‘针尖’时代。”[2]把“精准医学”比喻为“针尖”，形象地反映了一种对“PrecisionMedicine”的普遍理解。也就是说，“精准” 我们要问，“精准医学”究竟应该“准”到什么程度？或者说，精准医学如果采用“针尖式”的解决方案来抗击肿瘤等复杂性疾病，那么这个“针尖”应该有多“细”？目前国内大多数研究者认为，“精准医学”的特点就是开展个性化诊治，“精准医学就是根据患者的临床信息，应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术，结合患者生活环境和临床数据，实现精准的疾病分类及诊断，制定具有个性化的疾病预防和治疗方案”[2]。这个观点有其合理的一面。传统的肿瘤药物治疗方法主要是化疗，即采用具有很强细胞毒性的化学药物，专门攻击增殖速度较快的肿瘤细胞。在临床实践中，医生通常是按照标准的指南制定这些化疗药物的规范化治疗方案，很少考虑患者个体间差异。随着基因检测等分子生物学技术的发展，肿瘤的药物治疗逐渐从化疗模式进入到靶向治疗时代，这些药物往往针对一个特定的基因，例如，贝伐珠单抗能够与血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)结合，使其不能促进肿瘤新生血管的生长；有的靶向药物甚至针对携带有特定基因突变的肿瘤进行治疗，例如，靶向药物吉非替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermalgrowthfactorreceptortyrosineinhibitor,EGFR-TKI），美国药监部门于年批准该药作为治疗携带一种特定的EGFR激活突变的非小细胞肺癌患者的一线药物，这种EGFR激活突变源于其19号外显子缺失或21号外显子点突变。因此，同样是非小细胞肺癌患者，如果携带有这种EGFR激活突变，就可以采用吉非替尼进行靶向治疗；如果没有携带这个特定的突变，则不能用吉非替尼进行治疗。
随着测序能力的显著提升和费用的迅速降低，研究者已经可以开展肿瘤组织里单个细胞的基因组或转录组分析。年美国《科学》杂志刊发了一篇论文，报道了19个黑色素瘤患者近5千个单细胞的RNA表达谱。测序结果发现，在细胞周期不同时期和在肿瘤组织的不同空间位置，各细胞之间的RNA表达谱存在着高度的异质性，意味着每个肿瘤细胞所处的时空微环境对其基因表达的调控作用是不一样的[4]。这项研究工作表明，测量精度已经从个体水平进入到单细胞水平。这不正是体现了人们所追求的目标：越来越“精准”！但是，有一点不要忘了，测量精度和差异性往往是高度相关的，对样本的分析越详细，样本之间显现的差异性就越多。当“精准”到量子水平，人们看到了基本粒子是“测不准”的，而当“精准”达到单细胞水平时，人们在肿瘤患者身上将看到什么？
研究人员很早就认识到，肿瘤患者间广泛存在着个体差异（inter-tumourheterogeneity）。近年来，随着研究技术进入到了单细胞水平，人们逐渐开始认识到，肿瘤组织的内部差异（intra-tumourheterogeneity）是一个更普遍、更复杂的病理现象。英国《自然》杂志年报道了一项肿瘤组织的单细胞研究工作：研究者利用他们研发的测序技术，分析了同一个乳腺癌组织的50个肿瘤细胞的基因组序列，结果发现，没有两个肿瘤细胞的基因组序列是一样的[5]。美国国立卫生研究院在年启动了一项名为“癌症基因组图集”（TheCancerGenomeAtlas，TCGA）的项目，通过该项目的实施，已在肺癌、乳腺癌等50种癌症的上万个样本中发现了近1千万种遗传变异[6]。但是，这些反映出肿瘤患者个体差异的遗传突变与肿瘤组织内部的遗传异质性相比，只不过是冰山之一角。中国科学院北京基因组研究所的科研人员于年在《美国科学院院报》发表的一篇文章中指出，肿瘤组织内部的遗传突变数量可能远远大于人们的想像[7]。该研究团队在一个直径大约为3.5厘米的肝癌组织切片的不同位置上，提取了近个样品进行测序分析，并利用群体遗传学理论进行计算，得到了一个令人吃惊的估计值：在这个肝癌切片上可能有上亿个遗传突变，比以往的突变估算值高了数千倍，而且这些突变在肝癌组织切片的不同细胞上的分布是不一样的[7]。
肿瘤组织内的遗传异质性使得肿瘤的靶向治疗变得更为复杂。西妥昔单抗是抑制EGFR活性的靶向药物，通常用于治疗结直肠癌。研究发现，原癌基因KRAS是EGFR信号通路下游的效应分子，如果KRAS基因突变，其编码的异常蛋白会促进肿瘤细胞的生长，且不受上游EGFR信号影响。因此，临床指南规定，西妥昔单抗通常适用于KRAS基因野生型结直肠癌患者，而不适用于KRAS基因突变型患者。但是，美国研究者不久前分析了一例结直肠癌患者的手术样本，发现在同一个肿瘤组织样本上既存在野生型KRAS基因的细胞，又存在突变型的细胞[8]。在这样相互冲突的临床情况中，医生用还是不用西妥昔单抗？
传统的医学 众所周知，个体形成肿瘤等复杂性疾病的过程涉及到多种遗传因素和环境因素，涉及到这些因素之间复杂的相互作用。在笔者看来，要认识和抗击复杂性疾病，应该采用系统论观点指导下的“精确医学”策略。“精确”一词的含义就是对个体进行全局性的综合判断，从而尽可能完整地认识和把握复杂的病理现象。近年来，肿瘤诊治实践倡导一种新型的多学科团队模式（multidisciplinaryteam，MDT），即由肿瘤外科、肿瘤内科、介入科、放疗科、影像科、病理科等不同科室的医生在一起，同时围绕着一个肿瘤患者进行病情诊断和讨论，并制定出针对该患者的一套临床治疗方案。可以说，多学科团队模式就是“精确医学”的雏形。这种模式从不同的角度提取和分析患者的各种临床信息，并整合形成对于患者病情的全局性判断——在某些情况下也许两个患者之间存在明显的差别，但综合分析后仍然给予一样的治疗方案。也就是说，个性化治疗不能简单地等同于差异化治疗！“精确医学”与“精准医学”有一个理念上的重大差别，前者不是简单地寻找个体间的差异，而是尽可能地整合从单个个体身上获取的各种信息，以形成针对该个体复杂问题的整体解决方案；后者则通常希望通过比较不同个体的有关信息能够找到关键的不同点，从而配置出不同的“钥匙”。因此，从多个角度综合分析个体状态和变化特点的“全局观”就是“PrecisionMedicine”的第一个特征。笔者基于这样的认识，认为把“PrecisionMedicine”翻译为“精确医学”更为恰当。
2采用整合型研究策略的系统生物医学“精确医学”并非美国总统奥巴马首创，早在年，美国的国家研究理事会[9]就发布了相关的战略研究报告：“迈向精确医学——构建生物医学研究的知识网络和新的疾病分类法”（以下简称“迈向精确医学”），明确提出了“精确医学”的概念及其核心内涵。该报告认为，“要建立这样一种医学模式：将个体的临床信息和分子特征用来构建一个巨大的‘疾病知识网络’，并通过这种知识网络来支持精确诊断和个体化治疗”[9]。这种疾病知识网络的特点是，把个体的基因组、蛋白质组和代谢组等各种分子数据与临床信息、社会行为和环境等不同层级、不同维度的数据进行整合，其目的是，“获取决定个体健康状态的极端复杂的影响因子或发病机理”[9]。换句话说，“精确医学”的主要任务是为每一个体构造一个整合了各种相关信息的知识网络。
国内有些人在介绍和讨论精确医学时，只强调基因组序列分析的重要性，常常给人造成一种“基因组测序”是精确医学必由之路的幻象。笔者仔细阅读了“迈向精确医学”全文，在整个报告中没有一处提到过这样的观点。恰恰相反，该报告自始至终都是倡导对各种类型数据尽可能完整地整合!美国国立卫生研究院主任F.Collins和美国国立癌症研究所所长H.Varmus[10]在介绍美国的精确医学计划时也表达了同样的观点：参加该研究项目的志愿者“被要求同意对其进行全面地生物学分析（包括细胞种类、蛋白质、代谢分子、RNA和DNA；当经费允许时可进行全基因组测序）和行为分析”。
笔者认为，精确医学所强调的多种数据整合策略正是体现了生命科学领域新兴交叉学科“系统生物学”（systemsbiology）的精髓：“首先，要把生物系统内不同种类的分子组成成分整合在一起进行研究；其次，对于多细胞生物而言，系统生物学还要实现从基因到细胞、到组织、到个体的各个层次的整合。”[1]系统生物学的指导思想是整体论和系统论，认为生物体是高度复杂的巨系统，不能只考虑一个局部，一类分子，甚至不能仅考虑一个层次，需要从多层次和多因素相互作用的全局性角度，才能够完整地认识和揭示生命的复杂生理和病理活动。
虽然机体内遗传信息的传递基本遵循“中心法则”，从DNA传递到RNA，再到蛋白质。然而，其传递过程不是“高保真”，通常伴有不同程度的“噪音”。例如，肿瘤基因组突变是个体之间异质性和个体组织内部异质性的重要因素；然而，对结直肠癌组织的基因组和蛋白质组的比较研究表明，肿瘤细胞在蛋白质水平出现的许多氨基酸变异并没有对应的基因组序列变异，这些氨基酸变异可能源于转录水平的mRMA上某些碱基序列的修饰[11]。这项工作表明，仅基因组测序是难以了解很多在转录水平和蛋白质水平才出现的新变化。已有大量研究工作对DNA修饰和组蛋白修饰等表观遗传变化与肿瘤发生发展的关系进行了揭示。因此，要研究肿瘤的发生发展，不仅需要检测基因组的序列变异，还需要检测表观遗传学信息。这些工作提示，生物体不同分子层次之间不是一种线性关系，一个层次上的信息不能全部地反映出其他层次的性质和变化。
生物复杂系统最主要的特点是，每个活动都是众多不同的基因、蛋白质、代谢小分子之间相互作用的结果，生物体内找不到“单干户”，全是“工作团队”。需要强调的是，这种观点引出了整体论与还原论在看待生物分子功能时的重要区别。整体论者认为，生物分子的功能不是确定不变的，而是取决于具体环境下与其发生相互作用的其他分子。与之相反，还原论者认为，每个特定的生物分子具有某种固定不变的生物学功能；就如同曾经在中国20世纪70年代末流行的印度电影《流浪者》的一句名言，“法官的儿子永远是法官，贼的儿子永远是贼”。这种决定论观点在肿瘤研究中特别盛行：人们通常把研究中找到的肿瘤相关基因赋予一个具有明确功能指向的称谓，要么是促进肿瘤生长的“癌基因”（oncogene），如前面提到的KRAS基因；要么是抑制肿瘤生长的“抑癌基因”(tumor-suppressinggene)，如大名鼎鼎的p53基因。笔者实验室在不久前的一项研究中发现，p53基因与某些基因共同工作时确实表现为抑制肿瘤生长；但令人吃惊的是，如果将实验条件进行特定改变，同一个细胞内的p53基因将与另外一些“合作伙伴”在一起促进肿瘤的生长，而抑制p53基因的活性将抑制肿瘤的生长，此时p53基因的表现就像一个标准的癌基因[12]。显然，各种生物分子间相互作用的信息也难以简单地从基因组序列的测定中获取，要依靠转录组、蛋白质组和代谢组等不同组学层次的分析与数据整合。
人体的体内和体表还存在大量的细菌。研究者甚至把肠道菌群基因组称为人体第二基因组。据估计，人体肠道菌群基因组的基因总数大约是人类基因组基因数量的倍，即近万个基因。可以说，只有把肠道菌群基因组和人类基因组结合在一起，才算是完整的人体遗传全景图。近年来，越来越多的研究工作表明，肠道菌群作为人体复杂系统的一个重要组成部分，广泛参与了机体的各种生理和病理活动。例如，有研究指出，肠道菌群中一种名为Fusobacteriumnucleatum的细菌能够促进结直肠癌的形成[13]。显然，要想完整地认识和有效地解决复杂性疾病，不仅需要研究人体自身的基因、蛋白质、细胞和组织，而且对隐藏在机体内肠道菌群的研究也不可或缺。在“迈向精确医学”的报告中，作者也专门强调了这一点：“对人体微生物菌群及其功能认识的深入，将帮助实现疾病分类，帮助研制针对人体及人体寄生病菌的药物。”[9]
遗传因素作为内因，在肿瘤和糖尿病等复杂性疾病的发生发展过程中发挥了重要作用。但是，环境作为外因也不可忽略，有时候其重要性甚至会超过机体的内因。不久前美国科学家通过计算方法，比较了作为内因的干细胞分裂能力与环境等外部因素在不同类型肿瘤发生中贡献大小。结论是，内在风险因素只占整个癌症风险的10%~30%；而外部风险因素则在癌症形成中起到主要作用[14]。作为针对复杂性疾病的精确医学，环境等外部因素显然也是需要整合的主要内容。在“迈向精确医学”的报告中，作者以“暴露组”（exposome）为例，介绍了在人一生不同阶段可能对其有致病影响的暴露因素，包括物理环境、居住条件、生活习惯和社会因素等[9]。该报告的作者特别指出，按照精确医学理念和策略构造的疾病知识网络，有能力整合这些难以用当前分子术语描述的暴露因子信息[9]。
为落实奥巴马总统年初提出的精确医学计划——建立万美国志愿者人群的精确医学队列并采集相关信息，美国专门成立了一个“精确医学先导专项”（PrecisionMedicineInitiative，PMI）工作小组。年9月，该工作小组向美国国立卫生研究院提供了一个研究报告（以下简称“先导专项报告”），详细分析了如何实施这项任务。该报告指出，“为了成功实施‘精确医学先导队列项目’（PMICohortProgram，PMI-CP），需要采用成熟的以及全新的方法和技术来进行数据采集和管理”[15]，其核心数据集主要包括电子健康档案、健康保险信息、问卷调查表、可穿戴设备健康信息采集和生物学数据（各种组学数据，肠道菌群数据）5大类型（详细的信息采样内容见“先导专项报告”原文的表格5.1）[15]。
从以上对两份美国精确医学报告的介绍来看，美国人正是把整合型研究策略作为开展相关研究工作的“抓手”。这一思路与系统生物学的研究策略完全吻合。这种整合型策略注重从个体有关层次尽可能完整地获取数据，包括个体的微观层次（基因组、转录组、蛋白质组、代谢组等）、个体的宏观层次（分子影像、行为方式、电子健康档案等）、个体的外部层次（肠道菌群、物理环境、社会条件等）；然后对这些不同层次的数据利用各种信息分析技术进行整合，形成一个各个信息层之间不同类型数据有着高度连接的疾病知识网络；“理想情况下，每个信息层与其他所有各信息层之间都形成连接：使得‘征兆和症状’与基因突变相连，基因突变与代谢缺陷相连，暴露组与表观基因组相连，等等。”[9]因此，采用整合型研究策略建构“疾病知识网络”，就是“PrecisionMedicine”的第二个特征。笔者认为，可以把“PrecisionMedicine”理解为“系统生物医学”的一种形式。
3基于时间尺度的个体化医学在当前的医学实践中，广泛存在着诊断和治疗方面的不精确性。“迈向精确医学”的作者就指出过，“许多由不同的分子机理导致的疾病亚型依然被视为同一种疾病；反之，定为不同类型的诸多疾病却往往拥有相同的致病机理”[9]。治疗的不精确性就更为明显。例如，他汀类药物（statins）是经典的降血脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗，但统计结果表明，在每50个服用该药的人群中，平均下来只有1个人得到较好的疗效[16]。据年的一个统计，“排在美国药物销售收入前十名的药物的有效率，好的药是4个人中1个有效，差的则是25个人中1个有效”[17]。
从患者的角度说，这种医学实践中不精确性的来源，源于广泛存在的个体差异；从医生的角度说，则很大程度是因为其临床决策常常依赖于循证医学,“学习循证医学的方法是进行临床决策的前提”[18]11。作为遵循临床研究证据来进行医学实践的循证医学，其核心是“随机对照试验”（randomizedcontrolledtrial,RCT），“大样本、多中心的RCT取代了以前分散个别的观察性研究和临床经验总结。RCT的出现是临床医学研究新纪元的里程碑，也是循证医学证据的主要来源”[18]3。
随机对照试验的基本要素是大规模的人群样本。一项临床试验通常要招募成百上千个体参加，有的甚至上万。人们认为，样本越大，其研究带来的随机误差越小。这类临床试验的另一个要素是对受试个体进行试验组和对照组的随机分配，“随机分组的运用控制了混杂因素，减少了偏倚，对于治疗性研究的正确开展有不可估量的作用”[18]3。由此可以看出，随机对照试验的关键是要排除个体差异。在此基础上，这类研究的最终结果取决于统计分析：如果试验组的结果与对照组的结果之间统计有显著性差异（P0.05或0.01），那么就可以认为试验组的结果是有临床价值的。
随机对照试验的广泛运用，促使临床医学从依靠主观的个人临床实践的经验医学进入到了基于客观的临床研究证据的循证医学。当前的临床医生往往是依据“临床诊疗指南”进行规范化诊疗。据估计，现有的临床指南已有数万种。这些指南的一个共同点是，根据评估过的临床证据提出相应的诊治意见。由于临床证据来自随机对照试验的统计性结果，所以临床指南给出的诊治意见实际上也只是统计性的，即为患者确定一个取得疗效的概率最大的治疗路径。例如，Trastuzumab是一个针对带有HER2基因过量表达的乳腺癌的抗体药，在一项被认为是成功的临床研究中，该药的治疗响应率（response）只达到12%[19]；因此，如果给一个具有HER2基因过量表达的乳腺癌患者采用Trastuzumab进行治疗，治疗响应率可能是12%。在另外一项针对具有BRAF基因突变的黑色素瘤靶向药物Vemurafenib的临床研究中，该药的治疗响应率高达75%[20]，这意味着该药用于携带这一特定基因突变的黑色素瘤患者时，治疗响应率可以达到75%。也就是说，对每个患者而言，基于循证医学的临床指南给出的诊治方案是一种概率有效性，这种概率可能小，也可能大，但不可能达到1。因此，循证医学最主要的优点是，通过随机对照试验排除个体差异，建立起基于统计学的规范性诊疗。但是，对于具体的个体而言，只要疗效的概率小于1就不是最理想的，即使有效率高达75%，也意味着有可能遇到25%的无效性。循证医学的“统计”优点对单一个体来说却成了缺点——不够精确！
针对因临床研究大样本的统计性结果引起循证医学的不精确性问题，精确医学提出了只用单一个体进行研究“N-of-1”（即N=1）的解决方案；换句话说，“精确医学采用了一种不同的临床研究模式，即 这种“N=1”临床研究模式的惯常做法是，对单一患者重复地给予两种不同的药物，其中一种是试验用药，另一种则是对照药物；给药顺序在每次重复过程中将进行随机地变换[21-22]。我们知道，不论是生物学基础研究还是临床研究，其基本研究方法就是比较法，主要是将不同样本如试验样本与对照样本进行比较，从中找到不同点或者共同点。在“N=1”的临床研究中，尽管试验对象只是单一个体，但依然离不开比较研究；只不过是采用在不同时间点的同一样本进行自我对照的比较研究。可以这样认为，采用人群大样本的随机对照试验是一种基于“空间”的比较研究，而采用单一个体的“N=1”临床研究则是一种基于“时间”的比较研究。
“N=1”不仅仅是临床研究模式的一种变化，更重要的是反映了人们对个体差异及其相关研究策略的认识的深化，“每个个体在遗传和环境方面都是独一无二的，在不同时间段需要用他们自己作为对照（N=1）来分析个体从健康到疾病的转变”[23]。越来越多的证据表明，在肿瘤等复杂性疾病的发生发展过程中，不仅广泛存在着个体间异质性（inter-heterogeneity）和个体内组织细胞的异质性（intra-heterogeneity），而且还广泛存在着个体在细胞和分子等各种层次的动态变化。例如，研究者对一种成神经管细胞瘤的“人源化”小鼠模型以及临床样本的研究发现，治疗后复发肿瘤的基因组与原发肿瘤的有很大差异，所以在原发肿瘤基因组中识别出的很多治疗靶点在复发肿瘤中不再存在[24]。显然，时间尺度的引入不仅解决了单一个体如何进行对照研究的问题，而且能够实时地准确把握个体的状态和变化情况。
精确医学所倡导的“N=1”研究模式不是简单地采集个体局部或个别的分子信息，而是要在不同时间点上尽可能完整地获取个体有关信息，并用系统生物学的策略进行整合。这方面的代表性工作是斯坦福大学科学家Snyder的“整合的个体多组学谱”（integrativepersonalomicsprofile，iPOP），他连续14个月在不同时间点采集自己的表型数据和血液样本，然后整合成一个反映他自己在这段时间内身体内部动态变化的“多组学”数据，包括个体表型数据，以及基因组、转录组、蛋白质组和代谢组等各种生物学数据[25]。年初，美国著名的系统生物学家Hood发起了一项类似的研究计划“TheHundredPersonWellnessProject”，要按照Snyder的研究模式获取个正常人在9个月内身体动态变化的个体多组学谱[26]。当然，美国年推出的PMI，也主要是个体的多组学数据整合研究，只是将研究的人数扩大到万，将研究的时间延长到10年或更长时间[15]。
精确医学要开展的个体多组学数据整合研究及其相应的数据管理与现有的生物学数据库管理模式有着根本的不同。现有的生物学数据库是按照单一类型的生物学数据或者一种疾病变量进行管理。例如，GenBank主要存储DNA序列数据，而GeneExpressionOmnibus数据库则保存基因芯片数据。这些数据库按照其特定的数据类型汇集了来自成千上万个体的同类型数据；而来自同一个人的不同种类数据则会被分配到相应的数据库中。在精确医学倡导者看来，这样的生物学数据库不利于个体的“疾病知识网络”的构建，“如果在个体健康和疾病调查的一开始，就把其相关的分子组学数据、个体涉及环境和健康史等方面的数据从个体中分离出来，个体不可或缺的信息就会丢失”[9]。
在“迈向精确医学”的报告中，作者提出了建设面向精确医学的新型数据库的构想，即以“个体为中心”（individual-centric）的数据管理模式，“应该收集所有关于个体的测量数据，从而能够从分子层面一直到社会层面观察对个体的病理生理学状态的影响”[9]。显然，只有建立了这种以“个体为中心”的数据库，才能支撑和保障精确医学提出的系统生物医学目标的实现，即对每一个体的各个信息层数据进行整合，从而为个体构建出一个从分子到表型等不同类型数据有着高度连接的疾病知识网络。
“N=1”的研究策略和“个体为中心”数据库二者相辅相成，形成了个体化精确医学的“双轮驱动”：“N=1”使研究者注重单一个体在时间过程中的动态变化，而不是简单地去与他人进行比较研究；“个体为中心”数据库则把从单一个体获取的所有信息完整地集中在一起，而不是像当前数据管理模式那样把个体的信息拆得七零八落。因此，完整地获取单一个体生理病理的演化信息并构建包含其所有信息的个体化数据库，就是“PrecisionMedicine”的第三个特征。笔者认为，“PrecisionMedicine”通过这些研究策略把“个体化医学”提升到了一个崭新的高度。
4面向正常人群的健康医学“PrecisionMedicine”的“medicine”一词容易使人们的注意力放在疾病的诊治上，奥巴马总统在其年年初国情咨文中就是这样描述精确医学的：“这将是一个在恰当时间给予恰当治疗的医学新时代”。一位著名生物医学专家也是这样介绍我国精准医学的总体目标：“以为人民群众提供更精准、高效的医疗健康服务为目标，建立国际一流的精准医学研究平台和保障体系；自主掌握核心关键技术；研发一批国产新型防治药物、疫苗、器械和设备；形成一批我国定制、国际认可的疾病诊疗指南、临床路径和干预措施……”[27]；并在“五年目标”中把“治疗疾病”作为主要目的说得更明白，“我国精准医学研究和临床水平位于国际前沿，部分具有中国特色疾病诊疗水平引领国际发展；针对某种肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病、罕见病分别创制出8种～10种精准治疗方案，并在全国推广实施”[27]。还有专家用这样的题目介绍精确医学，“精确医学为老药新用及联合用药带来新契机”[28]。
实际情况并非如此简单！年发表的“迈向精确医学”报告的副标题已经明确指出其主要目标是“构建生物医学研究的知识网络和新的疾病分类法”，即“致力于探索建立全新的基于分子生物学的人类疾病分类方法的实用性和可行性，并为此构建一个可能的框架”[9]。为此，该报告提出两项核心任务：“建立一个信息共享平台，用于将大量患者的数据收集起来以供广泛的研究；同时还需要建立一个知识网络，用于揭示这些数据之间的相互联系，并将这些数据与不断更新的生命科学进展进行整合，从而为这些数据注入更多的研究价值。”[9]这些文字反映了美国研究人员在倡导“精确医学”时的两个重要观点。首先，这是一个长远目标，人们需要通过长期努力逐渐地“迈向”精确医学，“报告起草委员会认为，要完成这项宏大的工程，需要的不是几年，而是几十年”[9]。其次，实现这个长远目标的主要途径不是直接去研发治疗患者的新方法，而是去收集个体各个层次的生物医学数据，并在此基础上构建疾病知识网络；只有到一定的时候，“这种疾病知识网络和新的疾病分类法才会产生巨大的收益，即实现人们提出的‘精确医学’”[9]。
美国国立卫生研究院为落实奥巴马总统的精确医学计划，于年9月提出了“精确医学先导队列项目”（PMI-CP）。该项目正是依据“迈向精确医学”报告提出的战略构想进行设计，“精确医学先导队列项目将建立万或以上的美国志愿者研究队列，从而构成拓展我们关于精确医学知识的研究平台，并在许多年之后造福于美国人民”[15]。在项目的设计者看来，这万人的队列至少有8个方面的研究价值，其中只有一个方面“靶向治疗的临床试验”直接涉及到疾病治疗[15]，而“疾病危险因子的确定”、“药物基因组学”、“疾病分子标记物的发现”、“移动健康与疾病监测”、“功能缺失突变的影响”、“新的疾病分类体系”和“授权参与者进行自我健康管理”7个方面都没有与治疗直接关联。需要强调的是，该项目的设计者认为，至少需要对这个队列进行10年持续不断的研究，获得动态的数据，才能较好地实现预定的研究价值。在“先导专项报告”中，作者专门制定了一个表格来展示这8个方面分别在第1年～第2年、第3年～第5年、第5年～第10年和第10年以上研究带来的价值大小；除了“授权参与者进行自我健康管理”的价值与时间长短没有关系，其他7个方面基本上都是与时间相关，对人群队列的研究时间越长，其价值越大（详细内容见“先导专项报告”原文的表格2.1）[15]。
PMI的设计者把对疾病诊治的研究需求放在次要的位置，反映出美国研究人员在医学研究战略上的一种革命性转变，即“关口前移”,从重点研究疾病的发生发展转变为重点研究从健康状态到疾病状态的演化过程。例如，本文前面述及的美国科学家Snyder通过对他自己14个月的连续检测揭示，他是如何从一个具有2型糖尿病易感性的高危个体逐渐演化而成一个2型糖尿病患者[25]。美国系统生物学研究所最近领导开展了一项针对10万正常人（wellness）队列的多组学研究计划——“KWellnessProject”，其目的是“检测支撑人体正常状态的复杂生物学参数，并发现从健康状态到疾病状态的转变过程”[29]。基于同样的观点，PMI的设计者指出，招募万个志愿者组成“PMI队列”的核心价值表现在，“PMI队列将成为理解健康与疾病关系的医学变革的研究平台”，这样的研究平台“不仅能够用来寻找可以预防疾病的因子，而且能够用来获得在疾病显现之前的生物标记物，从而提供有利于疾病预防的关键条件”[15]。
为什么在医学研究领域出现这样的革命性转变？这是因为人类的疾病谱已经发生了巨大的改变，早期对人类威胁最大的疾病是天花、鼠疫等各种传染病，现在则转化为肿瘤、糖尿病等慢性非传染性疾病。经典的西方医学模式主要是在抗击传染病的过程中逐渐形成和完善的，包括各种诊断与治疗方法的发现，医院与医疗保险等社会保障机制的建立。这个医学模式是如此之成功，大多数危害人类的恶性传染病已经被控制，甚至被消灭。人类的寿命从20世纪中叶已经有了明显的提高；不仅西方发达国家进入了老龄化社会，而且中国也进入了老龄化社会。但是，在寿命延长的同时，慢性病也伴随而来，成为老龄化社会最大的敌人。世界银行在年底一份关于老龄化的报告“长寿与繁荣：东亚和太平洋地区的老龄化社会”中指出，目前全球的36%的65岁以上老年人居住在东北亚地区；预计到年，癌症、心脏病、糖尿病和其他与高龄相关的慢性疾病将占这个地区全部疾病的85%[30]。
近千年的医学传统与完善的社会医疗结构，使人们形成了一种以“疾病为中心”的思维习惯，“治病救人”是医学的首要任务。但是，面对慢性病的威胁，过去的医学模式是否依然有效？肿瘤和代谢性疾病等重大慢性病有两个特点：首先，这些慢性病是一种人体健康状态的连续退化谱，一旦进入临床阶段，多为终身性疾病，很难根治；其次，这些慢性病的预后差，其发展期或并发症危害大，疾病后期的致死、致残率高。因此，治疗慢性病往往“性价比”很低，投入多，获益少。
慢性病不同于传染病，通常疾病形成的过程比较漫长，需要很长时间才会出现临床症状。这也解释了为什么老龄化社会是一个慢性病高发的社会，因为年龄就是慢性病最主要的危险因素，年纪越大，患各种慢性病的可能性越大。但是，时间也给抗击慢性病提供了一个宝贵的“窗口期”！一般来讲，慢性病的形成是健康状态向疾病状态的转换，其中应该有一个亚健康状态或前疾病状态作为一个过渡时期。例如，在2型糖尿病的形成过程中，有一个称为“前糖尿病”（prediabetes）的高危期；如果及时发现个体处于这个阶段并给予一定的干预，可以延缓糖尿病的发生，甚至转归为正常状态。年发布的一项糖尿病流行病学调查报告估计，我国目前糖尿病患者大约是1.14亿人，而前糖尿病高危人群则接近5亿[31]。显然，应该把抗击糖尿病的“关口前移”至5亿前糖尿病高危人群，早期监测，早期干预。如果我们的 在“迈向精确医学”的报告中，作者准确地分析了当前的形势：“科学研究、信息技术、医学以及公众态度正在经历着前所未有的转变……所有这些改变提供了这样一个机遇：生物医学研究者和临床医生携手，共同促进新知识的发现和改善医疗保健体系。”[9]因此，把抗击疾病的“关口”移至疾病发生之前，把管理健康和预防疾病作为研究者的首要目标，就是“PrecisionMedicine”的第四个特征。笔者认为，“PrecisionMedicine”提出了一种以“健康为中心”的健康医学研究模式。
5结语“人类基因组计划”是世纪之交科学界最具影响力的科学计划，为21世纪的生命科学带来了革命性的改变，并为精确医学的产生奠定了重要的基础。而“精确医学”则有可能是现代医学史上最重要的变革。精确医学的这些特征代表了未来的医学从抗击疾病转变为维护健康的4个基本要素。
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