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一个“抗疟药”，是如何开启它的风湿“跨界”之旅的？
新冠疫情以来，拥有悠久历史的经典药物羟氯喹，重新走进人们的视野，各方的争论和博弈甚嚣尘上。但很多人不知道，在依旧“缺医少药”的风湿免疫性疾病领域里，羟氯喹的经典地位却难以撼动。
当前，羟氯喹在中国获批的适应证包括类风湿关节炎（RA）、青少年慢性关节炎、盘状和系统性红斑狼疮、以及由阳光引发或加剧的皮肤疾病。每一个适应证的获批，都经历了丰富的研究数据与长期的实践经验，为羟氯喹的广泛应用提供了充足的循证依据。
01
前世今生：65年前的一个抗疟药
年，法国药学家从金鸡纳树皮中成功提炼出历史上最早的抗疟疾药——奎宁。
年，德国科学家化学合成了与天然奎宁结构相近的药物，命名为氯喹，用于治疗疟疾，相比奎宁，更加安全有效。
氯喹并不能直接杀死疟原虫（疟疾的病原体），但它能阻止其繁殖，可变相消灭疟疾。但氯喹只对红细胞内的疟原虫有效，红细胞外则无计可施，所以不能阻止疟疾的复发和传播，也没有预防作用。此外，氯喹主要从肝脏代谢，排泄缓慢，作用持久。但它的副作用比较大，主要是胃肠道反应，比如食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等，最严重的是对角膜及视网膜有损害。
年，科学家在氯喹基础上，研发出了新型抗疟药——羟氯喹。羟氯喹是氯喹的羟基衍生物，属于4-氨基喹啉类抗疟药。羟氯喹与氯喹化学结构极其相似，区别在于氯喹中的一个乙基在羟氯喹中被一个羟乙基所代替。相较于氯喹，羟氯喹具有眼部视网膜病变风险更低，不良反应更少的优势[1]。
图1：氯喹/羟氯喹化学结构[2]
年，羟氯喹开始用于治疗系统性红斑狼疮。此后,随着对其药理作用机制研究的深入，人们对其临床适应证有了新的认识。
02
华丽转身：“跨界”风湿免疫领域
羟氯喹为何能应用于风湿免疫性疾病？根据《NatureReview》报道的作用机制：羟氯喹进入体内后可沿着pH梯度进入到溶酶体中，并形成累积，且随着量的富集，会改变溶酶体的pH状态，从而改变酶的活性；溶酶体活性受到抑制，进一步阻止II型MHC介导的自身抗原的传递。
除此之外，羟氯喹还可在体内累积并结合到双链DNA，同样通过改变体内的pH，以及阻止TLR7和TLR9的活化，来抑制Toll样受体信号传导；羟氯喹还可以通过干扰环状cGAS与胞质DNA的结合来抑制活性；从而可以减少促炎细胞因子的产生[3]。
图2：羟氯喹自身免疫作用机制[3]
在上述作用机制的基础上，羟氯喹在B细胞中还可抑制抗原活化过程向下一级T细胞的传递，从而防止T细胞活化，以及共刺激分子（如CD）的分化和表达，并减少T细胞和B细胞产生炎性细胞因子（例如IL-1、IL-6和TNF）。
图3：羟氯喹自身免疫细胞效应[3]
随着研究的逐步深入，如今羟氯喹在风湿免疫领域大展身手，已经是系统性红斑狼疮的基础用药，是RA的一线用药。
03
经典地位，一路乘“风”破浪
系统性红斑狼疮
《中国系统性红斑狼疮诊疗指南》（以下简称“《指南》”）指出，对无禁忌的系统性红斑狼疮患者，推荐长期使用羟氯喹作为基础治疗[4]。系统性红斑狼疮患者长期服用羟氯喹可降低疾病活动度、降低发生器官损伤和血栓的风险，改善血脂情况，提高生存率。
孕妇
系统性红斑狼疮是一种系统性自身免疫病，多见于女性，男女患病比为1:10~12[5-7]。育龄期女性为系统性红斑狼疮的主要发病人群，因此，妊娠期系统性红斑狼疮的诊疗是临床常见的一大重点与难点问题。
大量研究数据充分证实，羟氯喹可降低系统性红斑狼疮孕妇的早产率、减少狼疮复发、减轻病情，同时降低发生胎儿不良结局的风险，持续的羟氯喹治疗可降低妊娠期间和产后系统性红斑狼疮的复发[8-10]。《指南》指出，如无禁忌，建议在整个妊娠期间持续使用。对妊娠期疾病活动的患者，可考虑激素、羟氯喹与在妊娠期间可用的免疫抑制剂联合使用来控制病情[3]。
儿童
儿童系统性红斑狼疮相对成人而言病情较严重和复杂，具有高度异质性，羟氯喹出色的安全性为其在儿童患者中的应用提供了充足的循证依据。
研究证实，羟氯喹可有效缓解患儿的皮肤、关节和全身症状，降低疾病活动度，减轻器官损害风险，防治疾病复发，且极少发生严重的不良反应[11-16]。儿童中羟氯喹的剂量应≤6mg/（kgd），且应对这些儿童定期行眼科评估。视网膜病变是羟氯喹一种重要但不常见的不良反应，但有研究表明，全面的眼科检查显示患者的总体视野情况与健康儿童并无明显差异[17]。因此，中华医学会推荐羟氯喹用于所有的系统性红斑狼疮儿童患者，尤其是虽有狼疮活动，但症状轻微，仅表现光过敏、皮疹、关节炎或轻度浆膜炎，而无明显内脏损害者的轻度活动系统性红斑狼疮患儿。
值得注意的是，当前原研羟氯喹为国内唯一获批无禁忌症的6岁以上系统性红斑狼疮儿童患者使用的羟氯喹药物。
RA
在RA领域，羟氯喹同样是国内外指南共同认可的一线药物。《中国类风湿关节炎诊疗指南》指出，一般情况下，建议羟氯喹与其他抗风湿要联合使用[24]。横断面研究显示，在RA治疗中，我国羟氯喹的使用以联合用药为主，比例高达95％[25]。
心血管事件为RA患者死亡的首要原因。年发表于《AnnRheumDis》的一项系统评价与meta分析，对于羟氯喹治疗RA患者在代谢与心血管方面的获益进行了评估。研究证实，羟氯喹可改善RA患者的代谢水平，可能减少心血管事件的发生[23]。
04
未来可期，探索更多可能
近年来，羟氯喹的相关临床研究仍在陆续展开，不仅在进一步稳固了风湿免疫疾病经典基础用药的地位，也在其他更广阔的疾病领域焕发了新的生命力。在文献报道中，研究者指出，在药物机制上，羟氯喹具有抗炎、抗血栓、保护心血管、抗菌和抗肿瘤的作用，对于系统性血管炎、恶性肿瘤、心血管疾病、炎症相关肺纤维化、缺血性急性肾损伤等疾病均具有潜在价值，但是否能应用于临床，仍需进一步研究证实[20-22]。
随着对药物作用机制更加深入的了解，羟氯喹有望探索更广阔的应用前景，造福更广阔的患者人群。
李芬教授
硫酸羟氯喹，是风湿免疫病领域最重要的药物之一。它是系统性红斑狼疮的基石药物，更为难得的是妊娠期的良好效果以及高安全性，使之成为生育年龄女性狼疮患者的首选药物之一。其次，它也是类风湿关节炎的一线药物，由于极其轻微的胃肠道不适和肝肾安全性，也容易成为早期、轻度活动度类风湿关节炎患者的选择药物，可贵的是长期使用羟氯喹带来的包括糖尿病、血脂代谢等方面的额外获益，更加奠定了它在风湿免疫病领域卓尔不凡的地位。
专家简介
李芬教授
主任医师，硕士研究生导师
医院风湿免疫科主任，中南大学临床免疫研究中心副主任
中华医学会第11届风湿病学专业委员会全国委员
第5届湖南省风湿免疫病专业委员会副主任委员
第1届湖南省健康管理学会肺血管病专业委员会副主任委员
第2届海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会常委
第1届中华医学生物免疫学会风湿病分会常委
参考文献：
[1]ScherbelAL,MackenzieAH,NousekJE,etal.OcularLesionsinRheumatoidArthritisandRelatedDisorderswithParticularReferencetoRetinopathy[J].NewEnglandJournalofMedicine,,(7):-.
[2]Nat.Rev.Rheumatol.advanceonlinepublication17July.doi:10./nrrheum..
[3]NatureReviewsRheumatology.
