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第7期
中国医院徐惠绵教授
年度胃癌诊疗研究进展盘点
特邀专家
徐惠绵教授
二级教授，博士生导师
中国医院肿瘤中心主任
中华医学会肿瘤学分会第十一届主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会第五届主任委员
中国抗癌协会常务理事
中国医科大学胃肠肿瘤首席专家
潘四维
本硕期间就读于中国医科大学临床医学七年制（日语班）专业，并通过硕博连读考核，目前为中国医科大学肿瘤学、中国医院胃肠肿瘤外科在读博士研究生，师从徐惠绵教授。
陈青川
就读于中国医科大学临床医学实验班（八年制），目前为中国医科大学肿瘤学、中国医院胃肠肿瘤外科在读博士研究生，师从徐惠绵教授。
盘点
胃癌治疗研究进展
自进入21世纪以来，我国胃癌发病率与死亡率呈下降趋势，但国家癌症中心最新数据表明，我国胃癌发病率和死亡率均高居第三位，胃癌诊疗仍任重而道远。年，日本胃癌学会时隔3年发布了第6版《胃癌治疗指南》；临床研究方面，胃癌诊疗领域的进展可谓全面开花，既包括围手术期的新辅助治疗，亦涵盖了辅助治疗中的一线、二线治疗，尤其是免疫治疗贯穿其中，初步搭建了胃癌治疗的新格局。因此，本文旨在对年胃癌诊疗的新进展进行梳理总结。
1
临床治疗指南更迭
年7月，日本胃癌学会于发布了第6版《胃癌治疗指南》，主要在外科手术、内镜、化疗等方面进行更新，并新增了证据等级强弱划分，指南循证价值更为突出。在外科治疗方面，设置了腹腔镜手术适应证、功能保留手术、扩大手术、病情进展的精确诊断、Ⅳ期治疗策略、食管胃结合部癌手术、残胃癌的治疗、ERAS意义及术后随访共9个重要临床课题。更新较大内容体现为食管胃结合部癌（AEG）淋巴结清扫，即将原本针对食管侵犯4cm以下仅基于Nishi分型的淋巴结清扫方案优化为通过食管侵犯长度及上中纵膈淋巴结转移与否划分的淋巴结清扫方案。在指南内科治疗更新中，《胃癌治疗指南》还增设了免疫检查点抑制剂（ICIs）、基于基因组检查的个体化医疗及新辅助治疗的临床争议问题。针对免疫治疗，日本学者通过ChechMate-、ATTRACTION-4及KEYNOTE-三个临床研究的数据推测ICI具有改善胃癌预后的效果。此外，基于JCOG/提示cT1a期分化型与未分化型胃癌在ESD术后无生存差异，《胃癌治疗指南》内镜方面将未分化性cT1a期胃癌纳入绝对适应症。
年4月，我国亦发布了版《CSCO胃癌诊疗指南》，主要体现为证据等级的更新。在转移性胃癌中，对于HER2阴性、PD-1CPS≥5的转移性胃癌患者，FOLFOX/XELOX联合纳武利尤单抗作为一线治疗的Ⅰ级推荐；而对于HER2阴性、PD-1CPS≥1的转移性胃癌患者，帕博利珠单抗则作为一线治疗的Ⅲ级推荐；帕博利珠单抗用于MSI-H人群的治疗将作为更高级别的证据写入表格中，作为非转移性胃癌二线治疗的Ⅱ级推荐。而在非转移患者的新辅助治疗方案中，将SOX从Ⅱ级推荐提高到Ⅰ级推荐，FLOT4列入Ⅱ级推荐，ECF及其改良方案则从Ⅲ级推荐中移除。
2
外科手术
近年来，CLASS、KLASS等关于胃癌微创治疗的高级别循证研究正稳步推进，成果喜人。年10月，我国CLASS-01研究的5年随访结果发表在JAMAOncology，其结论表明，对于局部进展期胃癌患者，腹腔镜远端胃切除术+D2淋巴结清扫与开放远端胃切除术的5年OS相近（72.6%vs.76.3%,P=0.19），与3年随访结果相一致。年3月，荷兰LOGICA多中心研究在JournalofClinicalOncology发表了3年随访结果，通过例cT1-4aN0-3bM0期患者的对比，发现腹腔镜手术相较开腹手术并未缩短住院时间，但有效减少术中出血量，且腹腔镜手术3年预后具有非劣效性，从西方数据印证了腹腔镜在进展期胃癌中的有效性与安全性。此外，针对腹腔镜手术吲哚菁绿示踪下淋巴结的清扫，国内单中心FUGES-研究结果出炉，研究报道称淋巴结清扫数平均可达47.0-49.7枚，具备良好的淋巴结清扫能力。
我国一项例cT1-4aN0/+期的RCT研究结果表明，机器人辅助胃远端切除者相较于腔镜手术，具有更低的术后并发症（9.2%vs.17.6%），以及更多的胃外周淋巴结清扫数（17.6vs.5.8），且可更早进行术后辅助治疗（28dvs.32d）。目前正在进行中的JCOG研究纳入了cT1-2N0-2期患者，将对机器人与腹腔镜手术的安全性和优越性进行比较，结果值得期待。
近年来功能保留胃癌手术逐渐被认可，第6版《胃癌治疗指南》中对于保留幽门胃切除术予以谨慎推荐，其适应症限定为胃中部1/3、临床分期cT1N0M0的早期胃癌，且要求病灶远端距离幽门4cm以上。年9月，韩国多中心RCT研究KLASS-04报道了短期随访结果，针对cT1N0M0期患者，腹腔镜下保留幽门胃切除术与远端胃切除术相比，两者术后并发症发生率无显著差异（19.3%vs.15.5%,P=0.），但前者更易发生术后幽门狭窄（7.2%vs.1.5%,P=0.）。
3
辅助治疗
近年来，免疫治疗从原本的三线治疗到现在的一线治疗，从Ⅲ级推荐到Ⅰ级推荐，免疫治疗正改变着胃癌治疗的格局与疗效。年，胃癌免疫治疗的多个重磅临床研究结果相继公布结果，为提高胃癌辅助治疗疗效提供了重要指导意义。
针对HER-2阴性，Lancet报道了国际多中心CheckMate-研究，结果显示，对于晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌，在PD-L1CPS≥5的患者人群中纳武单抗联合化疗组的中位OS为14.4个月，与单独化疗组相比死亡风险降低了29%；同样，医院牵头国内多中心开展的PD-1抑制剂信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌的ORIENT-16研究，期中分析结果与CheckMate-相似，即应用PD-1抑制剂联合方案显著延长了总患者人群和PD-L1CPS≥5患者的中位OS和PFS，且客观缓解率（ORR）同样有显著提高（58.2%vs.48.4%）。值得一提的是，CheckMate-研究的中国亚组数据表明，中国人群可从该方案中具有更大获益趋势：相较全球数据，全人群死亡风险（39%vs.20%）及疾病进展或死亡风险（43%vs.23%）均明显下降，因此纳武利尤单抗联合化疗在中国获批用于一线治疗，无论PD-L1表达水平如何。
针对HER-2阳性胃癌患者，基于HER2靶向治疗进行的药物联合仍是主要策略，而以Keynote-为代表的研究为胃癌药物治疗提供了四药联合新方案：与曲妥珠单抗+化疗组相比，该基础上联合帕博利珠单抗在不增加3-5级不良反应发生率的情况下，将显著提高ORR（74.4%vs.51.9%），且中位缓解持续时间也有明显的延长（10.6个月vs.9.5个月）。基于Keynote-的研究结果，美国FDA加速批准了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER-2阳性晚期胃癌的一线治疗。
此外，诸如以CLDN18.2为靶点CAR-T治疗（CT研究）、靶向HER-2ADC药物（RC48-C研究）等在晚期胃癌辅助治疗方面的研究亦取得了重大进展，并证实了各自的潜在应用价值。
4
围手术期治疗
全身药物联合手术切除的综合方案仍是进展期胃癌目前标准的治疗方式，尤其是近年来新辅助化疗、转化治疗的推广以及免疫治疗的应用，使得围术期治疗手段日益丰富。
作为我国胃癌新辅助化疗里程碑，RESOLVE研究的3年随访结果显示，相较术后SOX/XELOX化疗组，围手术期SOX方案组的R0切除、D2淋巴结清扫及3年无进展生存率（59.4%）均显著提高；且术后SOX方案的有效性不劣于XELOX。作为我国大样本前瞻性临床研究，RESOLVE研究证实了围手术期SOX方案可作为局部进展期患者的新选择，CSCO指南亦基于此将SOX方案列为新辅助治疗及辅助治疗的Ⅰ级推荐。
基于免疫治疗在胃癌辅助治疗中的优势，我国现已开展多项针对进展期胃癌新辅助治疗中免疫药物联合化疗的临床研究。一项Ⅱ期单臂研究提示，在21例接受SOX联合PD-1单抗新辅助治疗的进展期患者中，7例获得了术后病理完全缓解，ypCR率达33.3%，。此外，随着如DANTE、KEYNOTE-、DRAGON-4等国内RCT研究的推进，围手术期免疫联合化疗的结果值得期待。
5
影像诊断
胃癌影像学的新技术、新方法的发展有力地推动了胃癌的早筛早诊，是胃癌乃至所有癌症防治工作的重要组成部分。年初日本LCI-FIND研究团队报道了关于联动成像技术（LCI）内镜下检测上消化道肿瘤病变的多中心RCT研究，结果表明与白光成像（WLI）相比，LCI利用窄带光源及图像实时处理技术对上消化道肿瘤病变的检出率可提高1.67倍。同月Gut发布了日本另一项多中心试验结果，证实了二代窄带成像技术（2G-NBI）在高危人群中的早期胃癌筛查过程中具有比WLI更高的准确度和灵敏度。
CT影像技术是目前精准诊断胃癌病情的有效手段，深入挖掘影像组学数据，有利于开展精准化诊断和治疗。中美合作团队针对胃癌间质微环境的CT影像学改变，提出间质微环境的四种分型并有效预测预后，AUC高达0.96-0.98。国内一项多中心研究利用胃癌新辅助化疗后CT影像特征和病理报告数据，建立了影像组学模型以预测局部晚期患者新辅助治疗的临床疗效，从而及时规划对潜在非应答者的有效治疗。此外，意大利学者于今年发表一项关于胃癌CT的结构化报告，为胃癌的治疗提供了综合规范的报告，值得参考。
PET/CT技术应用方面，荷兰PLASTIC试验研究团队于JAMASurgery发表一项对比18F-FDG-PET/CT和腹腔镜探查检测局部晚期胃癌患者远处转移的诊断价值的多中心前瞻性研究结果。结果显示，对于局部晚期胃癌腹膜及其他远处转移的检测，FDG-PET/CT的检出率仅为3%且真阳性率仅为33%，而腹腔镜探查的诊断真阳性率高达82%，检出率为19%。相比之下，虽然腹腔镜探查会产生手术创伤，但其针对胃癌远处转移的诊断可能更具临床指导价值。
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总结与展望
年，“精准”不仅是胃癌微创外科的中心思想，也是内科治疗的主旨。通过精准筛选免疫治疗靶点及获益人群，制定个性化治疗方案，有利于提高胃癌治疗有效率，提高根治率。年在全球疫情环境下医疗实施难度有所提升，但我国仍有多个大型临床研究发布于世界权威学术平台与期刊，说明我国医疗水平与临床研究能力跻身于世界一流水平，随着我国胃癌高水平临床研究的增加，未来将出现更多基于我国临床数据的循证医学证据，为世界胃癌诊疗发出“中国声音”。
人生轮回几开端，当惜岁首元月天。
雪泥若想留鸿爪，年年日记始新篇！
更多，敬请期待！
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