背景介绍
年6月25号，军事医学科学院张令强课题组与贺福初课题组合作在NatureCommunications上在线发表了题为“MutuallyexclusiveacetylationandubiquitylationofthesplicingfactorSRSF5controltumorgrowth”的研究论文。研究人员发现，在葡萄糖摄入时，剪接因子SRSF5是通过Tip60介导的K乙酰化特异性诱导的，拮抗Smurf1介导的泛素化。SRSF5促进CCAR1的选择性剪接，产生CCAR1S蛋白，通过增加葡萄糖消耗和乙酰辅酶A的产生促进肿瘤的生长。相反，在葡萄糖饥饿时，SRSF5被HDAC1去乙酰化，Smurf1在同一赖氨酸上泛素化，导致SRSF5的蛋白酶体降解。CCAR1L蛋白积累促进细胞凋亡。重要的是，SRSF5在人肺癌中是高乙酰化和上调的，这与CCAR1S的表达增加和肿瘤的进展有关。因此，SRSF5对高糖有促进肿瘤发展的作用，SRSF5-CCAR1轴可能是肿瘤治疗的重要靶点。
作为基因调控最普遍的机制之一，替代剪接在蛋白质功能的复杂调控中起着至关重要的作用，剪接失调与人的癌变密切相关。AS主要由多个CIS元件来调节,这些CIS元件通过不同的机构将各种拼接因子招募到相邻的拼接位置。值得注意的是，剪接因子可分为两类，丝氨酸/精氨酸(SR)蛋白能以与环境相关的方式促进剪接，而非均质核核糖核蛋白(HnRNPs)可以正向和负调节分裂。SR蛋白由经典的SR-剪接因子(SRSF)和RNA结合的SR-样剪接因子S4组成。迄今为止，所有报道的经典SRSF敲除小鼠显示了早期胚胎致死表型，因此支持SR蛋白在体内的基本作用，并进一步表明，在不同细胞和组织条件下，SRSF的丰度和活性的微调确定剪接结果。
SRSF5在高糖条件下稳定，促进肿瘤发生
最近的发现表明，SRSFs的失调导致多种类型的人类肿瘤的进展。例如，原癌基因SRSF1在癌症信号通路的关键枢纽中控制着无数的基因，SRSF2的功能增益突变有助于骨髓增殖性肿瘤的发展。此外，SRSF9通过促进β-catenin的积累被确认为大肠癌的致癌变压器，SRSF10通过增强抗凋亡异构体BCLAF1的剪接来促进大肠癌的进展。由于改变剪接可能会带来潜在的癌症风险，特别是针对SRSF的研究将为癌症治疗提供新的见解。
CCAR1L/S相关蛋白的网络分析
细胞代谢失调是肿瘤的标志之一，其中糖酵解途径的升高在促进肿瘤生长中起着引导作用。由于葡萄糖是最重要的营养合成来源，可以作为细胞生长的基石，因此大多数肿瘤细胞比正常细胞摄取更多的葡萄糖，细胞对高糖的反应可能是肿瘤发生的原因之一。经典的SR蛋白目前已被报道调节代谢稳态和能量依赖的发展。然而，剪接因子在糖代谢和肿瘤发展中的作用仍未明确。
SRSF5状态与CCAR1剪接及肿瘤发生相关
在此，研究人员发现，在葡萄糖摄入时，剪接因子SRSF5是通过Tip60介导的K乙酰化特异性诱导的，拮抗Smurf1介导的泛素化。SRSF5促进CCAR1的选择性剪接，产生CCAR1S蛋白，通过增加葡萄糖消耗和乙酰辅酶A的产生促进肿瘤的生长。相反，在葡萄糖饥饿时，SRSF5被HDAC1去乙酰化，Smurf1在同一赖氨酸上泛素化，导致SRSF5的蛋白酶体降解。CCAR1L蛋白积累促进细胞凋亡。重要的是，SRSF5在人肺癌中是高乙酰化和上调的，这与CCAR1S的表达增加和肿瘤的进展有关。因此，SRSF5对高糖有促进肿瘤发展的作用，SRSF5-CCAR1轴可能是肿瘤治疗的重要靶点。
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