作者：余江胡彦锋刘浩李国新
文章来源：中华胃肠外科杂志,,23（02）
摘要临床研究是以患者为主要研究对象，以疾病的病因、诊断、治疗和预后为主要研究内容，以医疗服务机构为主要研究场所，由临床医生、临床流行病学专家、统计专家等多学科人员共同参与组织实施的研究工作。与药物临床研究不同，外科临床研究的开展中，存在干预措施难以标准化、难以建立严格的对照组、难以做到真正的盲法随机以及多中心难以统一准则等难点。为应对这些难点，开展临床研究之前需注意以下几点。（1）科学提出临床问题，需遵循PICO原则，即患病人群（P），暴露或干预因素（I），对照（C）和结局或观察指标（O）。（2）规范应用研究方法，外科新技术的评价可考虑采用年发表在Lancet上的IDEAL框架思路。（3）依靠专业的研究团队，包括方案设计、研究执行和专业随访。（4）确保严谨的临床数据，规范数据的采集与核查。针对我国腹腔镜胃癌开展的临床问题，年成立的中国腹腔镜胃肠外科研究组（CLASS），开展了CLASS系列研究，并带动了国内腹腔镜胃癌外科临床研究如燎原之势迅速发展起来。本文从CLASS研究开展的经验出发，总结外科临床研究开展的难点与对策，谨与同道分享本团队的一些体会。现代医学通过科学研究揭示了许多疾病发生、发展及转归的一般规律，构建了临床医学的知识体系。但是，只具有解剖学和生理学等基础知识，并不足以成为一名优秀的临床医生。因为临床实践的对象是人，而不是某个分子、靶点或信号通路。患者的复杂性势必导致其存在一般规律之外的不确定性，比如同一疾病的患者常会有不同的临床表现，对同一种治疗的反应也不尽相同，这是仅依靠传统经验医学难以解决的问题。因此，为了减少这种不确定性，完善经验医学，改变治疗决策，临床研究应运而生。与基础研究针对细胞、分子等领域不同，临床研究是以患者为主要研究对象，以疾病的病因、诊断、治疗和预后为主要研究内容，以医疗服务机构为主要研究场所，由临床医生、临床流行病学专家、统计专家等多学科人员共同参与组织实施的研究工作。其目的在于探索疾病发生、发展及转归规律，研究和创新疾病的诊疗方法，提高临床诊治水平，为临床决策提供循证医学的最佳证据[1]。广大医务人员应该学会运用临床研究的方法，以患者个体或群体为研究对象，研究和解决临床实际工作中遇到的问题，如病因是什么、诊断方法如何评价、治疗效果孰优孰劣、预后如何等。然而，目前我国临床研究、尤其是外科临床研究的质量相对较低，很大程度上依赖于医生的临床经验和总结，以及参考国外的临床试验结论，缺乏我国自己的循证医学证据，面临着技术水平参差不齐，学术水平整体偏低；实际临床病例多，有效临床数据少；回顾性报告多，前瞻性研究少；单打独斗多，联合攻关少的困境。近年来，随着国际交流和经费投入的增多，上述困境有所改善。以腹腔镜胃癌外科的临床问题为例，十多年前，腹腔镜胃癌术式的探索与推广，开创了我国胃肠外科新纪元。然而，专家们也清醒地认识到我国在该领域存在的不足：起步晚、发展不平衡、缺乏中国人自己的数据等，这些问题严重制约着我国腹腔镜胃癌外科的发展。为此，在中华医学会外科学分会腹腔镜与内镜外科学组、中国抗癌协会胃癌专业委员会的肯定和支持下，医院李国新教授向国内胃肠微创外科同道发出倡议，于年召开了多中心研究协作组筹备启动会议，成立了中国腹腔镜胃肠外科研究组（ChineseLaparoscopicGastrointestinalSurgeryStudyGroup，CLASS），怀着"研究、规范、推广腹腔镜胃癌外科新技术，合作、共赢、携手走向国际学术前沿"的共同愿景，启动了CLASS研究。正是CLASS在探索中迈出了一条"锐意进取、敢为人先"的学术合作发展之路，深深影响并带动了更多国内同行，腹腔镜胃癌外科临床研究如燎原之势迅速发展起来。为更好、更规范地开展外科临床研究，本文从CLASS研究开展的经验出发，总结外科临床研究开展的难点与对策，谨与同道分享本团队的一些体会。一、外科开展临床研究的难点
以往经典临床研究的方法和标准，多是基于药物临床试验管理规范（goodclinicalpractice，GCP）标准建立的，但外科临床研究与药物临床研究有着很大差别，两者之间的巨大差异主要体现在干预措施方面。外科临床研究有以下几种常见的形式：（1）两种术式之间的研究，如腹腔镜胃癌根治术对比开放胃癌根治术的安全性和肿瘤学效果；（2）手术治疗与非手术治疗的研究，如手术治疗寡转移的Ⅳ期胃癌对比药物治疗；（3）手术治疗与观察之间的对比。无论是哪种形式，均面临着以下困难。1．干预措施难以标准化：试验组（手术组）的干预措施（手术）很难像药物剂量控制一样标准和统一，通常情况下，其受到时间、地域、疾病种类尤其是不同术者等影响因素的限制。考虑到外科诊疗的复杂性，这一点通常不难理解。韩国腹腔镜胃肠外科研究组发起的KLASS-02研究，详细阐述了外科手术临床研究的操作标准化以及质量控制体系，其中对研究者资质、手术例数、学习曲线等均做出明确规定，研究还专门成立了学术委员会来遴选研究者和解决研究中的学术争议，以确保手术等干预措施的标准化和严格的质量控制。CLASS研究组发起的系列研究亦是如此，对干预措施操作标准化流程以及质量控制都有明确规定，其中代表性研究CLASS-01研究正是因为其严谨的设计以及严格的标准化操作流程和质量控制体系，其研究成果被国际著名期刊JAMA杂志刊登。CLASS-01标准化操作共识也于同年发表，以供同行参考。2．对照组设立难度大：非手术组的设立一直是外科临床研究的争议话题，往往需要面对严格的伦理学考察。事实上，对照组应当充分保护患者权益，需要保障其有接受标准治疗的选择权。CLASS-01研究对照组为传统开腹手术，是治疗局部进展期胃癌的标准手术，充分保护了受试者。因此，在拟开展外科临床研究前、设置对照组时，应尽量采取标准治疗方案；如实在无法采用标准治疗方案，则需要在伦理委员会监督下，遵循充分保护受试者权益的原则，方能开展研究。3．难以做到真正的盲法随机：临床研究实施过程中，实施者或研究对象有某种倾向时，容易产生信息偏倚，盲法的实施可有效控制信息偏倚。盲法是随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）基本原则之一，就RCT研究而言，有单盲、双盲和三盲。但是在既定的外科适应证选择标准以及患者知情后的主观意愿影响下，往往会引起患者的选择性偏倚，而研究者（术者）也不可能像药物临床研究一样采取盲法。在外科临床研究中，某些条件下不必要或者没条件实施盲法，比如：晚期胃癌姑息性化疗对比最佳支持治疗，试验必须是公开进行的。CLASS-01研究亦是如此，对照组为大切口的传统开腹手术，而研究组为腹腔镜微创手术。因此，在外科临床研究中是否采用盲法，需要根据情况具体对待。4．多中心均质化难度大：多中心研究的优势之一在于，可以收集更大样本病例资料，并克服单中心代表性不足而造成的研究成果外推困难。但由于各中心的医疗仪器设备和手术技术操作经验的差距，导致外科临床干预方式和结果的判定容易存有偏差。因此，对于外科多中心RCT临床研究，除了遵循RCT研究基本原则外，多中心研究还需要统一的操作流程，并针对可能出现的争议问题设立有效的决策机制。CLASS研究组依据研究内容的不同，分别成立相应的学术委员会制定标准化操作流程和解决学术争议。二、如何开展外科临床研究
上述难点在一定程度上制约了外科临床研究的开展。然而，研究型外科是学科前进的必经之路，如何规范地开展外科临床研究，是摆在每一位研究者面前的现实问题。笔者团队作为CLASS的发起者之一，经过十年磨砺，有以下体会与同道分享。1．科学提出临床问题：一个好的临床问题胜过无数平庸的研究。临床问题的提出多来源于日常诊疗实践，要具备创新性、先进性和科学性，要有临床意义并具有可行性。提出临床问题需遵循PICO原则，其中P指特定的患病人群（population/participants），I指干预或暴露因素（intervention/exposure），C指对照（推荐文章
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