守正与创新，探寻中药发展路径
边佳明，宋瑞霖
宝石花医药科技（北京）有限公司；中国医药创新促进会
*通讯作者
前言
中医中药是中华民族的伟大创造，在人类健康史上发挥了重要作用，中医药的科学性是客观存在的。国家高度重视中医药发展，习近平总书记也对中医药发展做出了明确指示：“要遵循中医药发展规律，传承精华，守正创新，加快推进中医药现代化、产业化发展；推动中医药事业和产业高质量发展，推动中医药走向世界”。习近平总书记的指示高屋建瓴，为我国中医药发展指明了未来长远发展方向。中药产业是中医药乃至国家医药产业发展的重要组成部分，中药企业是中药产业追求高质量发展的客观主体。近20年来，随着改革开放红利的不断释放，我国经济发展步入快车道，国民健康需求和支付能力得到极大提升，以生产中药为主的企业纷纷上市，产业规模和现代技术运用能力得到大幅提高，中药产业发展看似一片向好。但中药企业的发展并非一帆风顺，制约中药企业发展的核心问题仍未根本解决，距离“高质量发展、走向世界”的要求还有很大差距，如果不尽快统一认识，中药产业发展将会面临更多困难。本文试图结合多方视角数据，梳理分析中药产业发展的困局，并就中药产业的传承和发展进行深入思考。制约中药产业发展的内在问题中药生产不同于化学合成和生物制备，其独特的组方理论和复杂的成份体系，决定了有些内在问题会在一段时间内长期制约中药产业发展。这主要表现为“四个难”：（一）药材质量保障难中药资源是中医药守正创新的物质基础，关系到中医药事业的可持续发展，是中药生产质控的首道关口。中医讲究道地药材，实质上是对其种植区域、种质资源、种植技术和采收加工的规范控制。据《中国中药资源发展报告（）》[1]，由于对合理开发利用中药资源的认识不足，致使部分中药，特别是野生药用资源，采挖过度，分布范围日益缩小，不少品种大面积成规模的野生分布已很少见，一些道地药材优良种质正在消失或解体，部分品种甚至濒临灭绝。水肥过度、栽培年限缩短、滥用农药和植物生长调节剂、重金属及有害元素超标以及以次充好、掺杂使假是当前中药材质量存在的主要问题。有文献[2]对中药材中各类农药残留量进行了统计，发现有机氯类农药的平均超标率为2.26%。重金属（包括Cd、Cu、Hg、Pb、As等）超标更是被普遍报道，治理难度相当大[3]。（二）生产工艺质控难中药多成分作用的特点必然造成生产质控和工艺变更难度大。以苦参为例，仅分离出的生物碱和黄酮就分别有39和个[4]。中药的制备工艺往往较一般化药繁杂，有效物质在各个步骤的传递均需控制，导致成本高，难度大。以普遍使用的板蓝根颗粒为例，核苷是板蓝根抗病毒的主要有效成分，有研究[5]对国内余家企业生产的1余批次板蓝根颗粒中尿苷、鸟苷、(R,S)-告依春和腺苷4种成分的含量进行了比较，结果显示，不同企业生产的板蓝根颗粒中核苷类成分含量差异非常大，有些批次样品甚至检测不出有效成份。对于单味药制剂的板蓝根颗粒况且如此，复方制剂的质控难度则更为复杂。对大多数中药企业和中药产品而言，生产过程的质控水平依然很低，难以实现中药复杂体系的整体质量控制。（三）历史欠账偿还难0年左右，国家药监局成立伊始，大量中成药由地标上升为国标，纷纷取得药品批准文号。据国家药监局公开的本位码信息，截止年6月30日，共有58个中药批准文号，占全部国产药品批准文号的35.5%。这些已经批准的中药，绝大部分没有经过符合现代科学标准和规范的临床前和临床研究，其安全性、有效性受到质疑。从药品说明书就可窥见大部分中药的历史欠账。一项研究[6]显示，在其收集的份中药说明书中，有个药品“不良反应”项为尚不明确（73.66%）；个药品“禁忌”项为尚不明确（63.90%）；仅3个药品“特殊人群”项有具体规定。而事实上，国家药品不良反应监测数据显示中药的不良反应并不少见，可累及全身多个系统和器官。过多的批准文号和较差的研究基础已经成为中药产业发展的历史包袱，如何解决、消化这个问题，是摆在监管者和生产者面前的共同难题。（四）临床效果评价难尽管中药历史悠久，但在当下临床实践中，很多中药处于临床价值不明，治疗可有可无的尴尬位置。现代药物的飞速发展，让我们不得不重新审视传统药物的临床定位，进而需要重新评估它们的安全性和有效性，甚至经济性。中药有效性和安全性证据不足的问题已成为制约中医药发展的瓶颈。临床疗效评价难主要体现在标准的制定和认同上：很多中医药专家认为现代循证医学证据评价体系属西医西药范畴，因此用现代医学理论评价中药疗效是不公平的，完全不能反映出中药的特点和优势；还有一部分中医药专家认为中药要想国际化，首先要在国内实现认同，评价标准既要符合当前主流共识，又要体现中医药自身特点，应走中西医结合的道路；而大部分西医药专家则认为现代循证医学评价标准是一个科学的、公认的评价体系，要证明安全、有效就必须经过高质量随机对照试验（RCT）的检验。当前中药企业发展面临的外部压力除固有的内在问题外，中药企业发展还面临着诸多外部压力。这些压力既有制药企业共性的，也有中药企业独有的，但都将促使中药企业优胜劣汰、重新洗牌。（一）医保控费带来的营销压力按国家统计局数据，年末，我国60岁以上人口达2.54亿，占总人口的18.1%，中国已经步入高度老龄化社会，医疗负担愈来愈重。不断攀升的住院率和次均住院费用给医保基金的安全性带来巨大挑战，控费已成为当前卫生经济政策的主旋律。不断深入推进的国家集采和以诊断相关分组（DRG）为突破的付费改革将对整个医药行业产生重大影响，一些有效性或安全性不明确的中药，完全有可能被调出医保目录，而一些优势中药品种也很可能面临以价换量的压力。医院端，受到医保控费与合理用药的双重政策影响，中药品种遴选进院的标准将变得更高，西医处方中药需经过专门培训的政策要求未来也终将全面落地。（二）行风纠正带来的转型压力年5月15日，九部委联合下发《年纠正医药购销领域和医疗服务中不正之风工作要点的通知》，再次强调要规范医商合作交往途径，严肃查处收取医药耗材企业回扣行为。正是由于临床不合理应用，且自身缺少安全性和有效性证据，导致至年间，相当一部分中药被列入各省有关部门制定的“辅助用药目录”，从此背上了负面清单的包袱。大部分中药企业对科技创新的作用未能充分重视，据FierceBiotech公布的数据，年全球研发投入最多的10大药企平均研发费用占总收入的18.8%；而据年上市公司年报，中药企业研发费用占总收入比的中位数仅为3.28%。传统营销模式正在失灵，研发投入却又长期不足，巨大的转型压力之下，很多中药企业将面临生存危机。（三）政策导向带来的研发压力不论评价标准如何制定，以临床价值为导向的审评、审批原则不会改变。要证明临床价值，必须经过设计严谨、操作规范的临床试验。国家药监局对中药新药申请（NDA）的审批已经呈现出越来越严格的态势，从至年，中药NDA获批上市的数量依次为15、11、7、2、1、2、2个。年最新发布的《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》提出：“申请的中药创新药与已上市药品组方类同而功能主治基本一致，应进行非临床有效性及临床试验的比较研究，证明其疗效优势和特点”；“中药说明书中任何一项在药品上市五年后仍为‘尚不明确’的，不予再注册”。这些政策已经很清晰地告诉企业未来中药研发的趋势，中药再评价不是选做题，而是必答题，特别是对于中药注射剂。（四）中药注射剂面临的独特压力应该肯定中药注射剂是中药现代化路上的一次尝试。目前我国有多个中药注射剂品种，涉及文号近千个，主要集中在活血化瘀、清热解毒领域。年高峰时，年销售额破40亿元人民币的就有7个是中药注射剂品种，整个中药注射剂的市场销量在千亿规模，风头完全盖过中药口服品种。但中药注射剂的普遍使用引起了很大争议：中医普遍认为注射给药不是中医的传统，更不存在传承；西医普遍认为大量未知成分直接入血，安全性和有效性都值得商榷。再加上个别中药注射剂存在明显不良反应，引发社会广泛推荐文章
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