又是一年清明时
清明
肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，其中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合阳性在非小细胞肺癌（NSCLC）中约占5%~7%。由于患者在接受ALK抑制剂治疗后有效率较高，疗效持续时间长，ALK基因融合一直被称为“钻石突变”，ALK抑制剂也如雨后春笋般涌现。ASCEND-8研究证实塞瑞替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者可带来显著生存获益，基于此，塞瑞替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC获得年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南Ⅰ级推荐。为此，中国医学论坛报医院肿瘤中心宋启斌教授接受访谈，介绍NSCLC靶向治疗现状，解读ASCEND-8研究数据，为NSCLC精准治疗提供新的思路和方向。
宋启斌教授
医院肿瘤中心主任兼肿瘤学教研室主任
一级主任医师/教授、博士研究生导师
教育部学位评审专家
国家自然基金项目和国家科技奖评审专家
国家癌症中心肺癌质控中心专家
国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会专家
中华医学会继续医学教育教材《肺癌分册》副主编
担任中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会副主任委员兼总干事
中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员
世界华人肿瘤医师学会常委兼胸部肿瘤分会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO肺癌和大数据专家委员会常委
湖北省临床肿瘤学会理事长（ESCO）兼肺癌专委会主任委员
武汉医学会放射肿瘤学分会主任委员
靶向治疗延长NSCLC生存
合理联合放疗获益更佳
Q1：靶向治疗显著改善了NSCLC患者的预后，请您从放疗科专家的视角谈谈，靶向治疗给NSCLC治疗带来了哪些新的改变？给放疗科医生也带来了哪些新的契机？
宋启斌教授：既往NSCLC治疗手段主要为手术、放疗和化疗，近年来靶向、免疫、微创介入、射频消融、粒子植入等方式的发展为临床治疗提供更多选择。放疗在NSCLC中发挥重要作用。在既往化疗时代，因年龄、身体等原因无法手术的早期NSCLC，放疗可作为标准治疗方案；局部晚期无法手术的NSCLC患者可给予序贯放化疗或同步放化疗；晚期患者发生骨转移、脑转移、疼痛等时，可行姑息性放疗。
临床中，多数早期或局部晚期NSCLC患者在治疗后仍会进展为晚期，发生复发或转移。随着靶向治疗进入临床实践，NSCLC患者生存时间显著延长，且可降低不良反应，改善生活质量。以往晚期患者中位生存期（OS）仅为8~10个月，一代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的出现，使EGFR驱动基因突变阳性患者的OS延长至28~30个月；二代、三代EGFR-TKIs进一步延长OS达40个月左右。ALK突变被称为NSCLC的“钻石突变”，ASCEND-8研究显示晚期患者ALK抑制剂治疗后中位无进展生存期（PFS）可达38.6个月，中位OS数据尚未成熟。
值得一提的是，靶向治疗为放疗科医生也带来了更多机遇。一方面可改善患者放疗后的生存获益；另一方面也可为更多晚期患者争取放疗机会，提高放疗在NSCLC中的参与度。对放疗后发生复发或远处转移的驱动基因突变阳性患者，可联合靶向治疗，延长患者生存；对于晚期患者，靶向治疗后若未能达到完全缓解，尚存残留病灶，可加用立体定向放疗（SBRT）等。通过系统治疗联合局部治疗，能够提高患者获益。
对ALK抑制剂合理排兵布阵
实现获益最大化
Q2：ALK基因融合一直被称为“钻石突变”，根据您丰富的临床经验，您如何制定合理策略使ALK融合阳性的晚期NSCLC患者得到更长生存？
宋启斌教授：相比EGFR信号通路，ALK基因突变发生频率较低，约为5%~7%，但ALK阳性患者对ALK抑制剂反应较好，相比EGFR突变阳性患者生存获益更长。ALK阳性患者可选靶向治疗药物较多，包括一代ALK抑制剂克唑替尼，二代ALK抑制剂塞瑞替尼、阿来替尼等，三代ALK抑制剂劳拉替尼等；其中，二代ALK抑制剂相比一代疗效更好，且更易透过血脑屏障，可为脑转移患者带来获益。既往研究显示，ALK阳性患者通过克唑替尼治疗，中位PFS约为10个月；ASCEND-4研究显示，塞瑞替尼相比化疗可明显改善中位PFS，分别为16.6个月与8.1个月，且亚洲人群从塞瑞替尼治疗中获益更多，中位PFS可达26.3个月。因此为延长患者生存时间，降低颅内转移的发生率，CSCO、美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）等指南将二代ALK抑制剂作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优先推荐。
在二代ALK抑制剂的选择中，还需考虑药物安全性。基于ASCEND-8研究，塞瑞替尼mg随餐组相比mg空腹组疗效更好，亚洲患者3年OS率可达93.1%，且不良反应发生率更低，安全性更佳，这一研究数据大大丰富了临床实践证据。
在临床中，治疗方案选择需综合考虑患者情况、临床研究数据、药物可及性、经济性等多种因素，进行合理排兵布阵，制定个性化精准化治疗方案，从而实现患者生存获益最大化。塞瑞替尼疗效优异，安全可靠，已被纳入医保，或可成为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗更好的选择。
塞瑞替尼获CSCO指南一级推荐
或为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗更优选择
Q3：基于ASCEND系列研究，二代ALK抑制剂塞瑞替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC获得年CSCO指南Ⅰ级推荐，这一推荐会对临床实践产生怎样的影响？
宋启斌教授：临床医生为患者选择治疗方案时，需基于循证医学证据，参考指南推荐。CSCO指南对治疗方案的推荐会综合考量临床研究证据、药物可及性及经济性等多方面因素，证据级别越高，为患者带来的获益越显著，推荐级别便会越高。年CSCO指南将塞瑞替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC作为Ⅰ级推荐，是对塞瑞替尼的充分肯定，为临床实践中一线选择塞瑞替尼提供更多证据支持，也为存在脑转移的ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗带来更多可及选择。
Q4：ASCEND-8研究证实了塞瑞替尼在ALK阳性晚期NSCLC治疗中的疗效和安全性。请您解读该研究的出色数据，及该研究有何亮点？
宋启斌教授：前期ASCEND系列研究，发现塞瑞替尼mg标准剂量安全性欠佳，停药率高，影响疗效。ASCEND-8研究对给药剂量和给药方式进行了探索，将入组患者随机分为mg/d随餐、mg/d随餐和mg/d空腹三组，结果显示，剂量降至mg并未降低疗效，反而优于mg及mg剂量组，主要原因在于mg随餐组不良反应较小，患者依从性提高，血药浓度得以维持，保证治疗效果。目前研究随访38个月，mg随餐组的中位PFS仍未达到，亚洲患者3年OS率为93.1%，3年PFS率高达58.9%，也体现了塞瑞替尼对亚洲患者的优越疗效，这一数据可为临床实践提供指导作用（图1）。同时，塞瑞替尼mg随餐给药显著降低消化道、心脏毒性、间质性肺炎等不良反应的发生，为患者临床用药提供更有力的安全性保障（图2）。
图1.ASCEND-8研究亚洲人群3年OS率和PFS率
图2.mg随餐组（红）和mg空腹组（蓝）的消化道不良反应情况
新理念新策略不断发展
治愈NSCLC未来可期
Q5：结合当前我国NSCLC的诊疗现状及治疗进展，您认为未来还有哪些值得探索的方向？
宋启斌教授：诚然，近年来NSCLC治疗领域发展迅速，靶向、免疫等新兴治疗方法层出不穷，靶向联合免疫、免疫联合化疗等不同联合治疗策略探索不断，这些手段显著提升了NSCLC患者的生存获益，但结果仍然不尽如人意。如对于NSCLC患者，如何通过分子标志物精准筛选免疫治疗获益人群，指导精准用药；对于靶向、免疫等治疗耐药的患者，如何克服耐药，并研发新靶点药物；以及随着抗体偶联药物、双靶点/多靶点等新型药物的出现，治疗策略如何发展更新，均存在较大探索空间。期待未来更多治疗方法、技术及理念的发展，可更好助力征服NSCLC，甚至实现癌症治愈。
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