编者按
原发性免疫性血小板减少症（ITP）是获得性自身免疫性出血性疾病，以皮肤黏膜出血为主要表现，严重时可发生内脏出血和颅内出血。我国每年新发成人ITP病例5~10/,人年，育龄期女性和60岁以上老年人高发。随着ITP发病机制研究的不断进展，人们发现ITP患者不仅存在着血小板破坏的增加，而且还存在着血小板生成素（TPO）分泌相对不足，后者在促进巨核细胞的生长发育过程中起重要作用。近年来，TPO受体激动剂已成为ITP二线治疗的优选药物，并且完成了多项国际、多中心临床研究。年10月13日，BrJHaematol杂志发表了一项由中国医学科学院血液学医院杨仁池教授牵头完成的有关艾曲波帕（Promacta）治疗中国慢性ITP患者的III期临床研究，为治疗我国ITP患者提供了新的循证医学证据。现将其主要成果进行简要介绍。
艾曲波帕于年获FDA批准上市，是首个也是唯一获得批准的小分子非肽类TPO受体激动剂。它可与TPO受体的跨膜区域结合，进而活化JAK-STAT和MAPK等激酶的细胞内信号途径，刺激巨核细胞增殖分化，增加血小板生成。艾曲波帕是少数经过随机对照试验验证的慢性ITP治疗选择之一，目前已获得了FDA和EMA以及世界范围内许多国家的注册批准。
鉴于既往研究发现，东亚ITP患者血浆中艾曲波帕药时曲线下面积（AUC）和峰值浓度（Cmax）分别比白种人高1.85和1.6倍。美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）推荐东亚ITP患者使用艾曲波帕的初始剂量为25mg/d。杨仁池教授牵头的艾曲波帕治疗中国慢性ITP患者的III期临床研究，具体评价了艾曲波帕作为TPO受体激动剂（每天口服一次，共6周治疗）在经治的中国成年慢性ITP患者中的短期疗效（第一阶段），并在随后的24周开放期（所有患者均接受艾曲波帕治疗）评价了PK和PD情况（第二阶段）。
这是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照研究（第一阶段），纳入经治的成人（≥18岁）慢性ITP患者，血小板＜30×/L，以2:1的比例将患者随机分入治疗组（n=）和对照组（n=51），两组患者的基本特征如表1所示。艾曲波帕初始剂量为25mg每日1次，如果连续治疗2周后血小板疗效（50×/L）未达到，则每2周按25mg每日1次的剂量增加，最大剂量为75mg每日1次，以维持血小板计数达到50×/L~×/L；血小板＞×/L时，开始减量；血小板＞×/L时停药，停药后如血小板下降至≤×/L时，以低剂量重新开始治疗。分层因素包括：脾切除、ITP基线治疗情况、基线血小板水平（以15×/L）。研究的主要终点为6周后在不接受抢救性治疗的情况下血小板计数≥50×/L的患者比例。
表1.慢性ITP患者的基本特征
结果表明，治疗6周后，艾曲波帕治疗组有60例（57.7%）患者达到血小板计数≥50×/L，而对照组仅3例（6%），治疗组出现应答的患者比例明显高于安慰剂组（OR=26.08，95%CI：7.29~93.26，P0.）。与既往欧美和日本的类似研究结果一致（Busseletal.TheLancet,,–.；Tomiyamaetal,JournalofThrombosisandHaemostasis,10,–.）。艾曲波帕治疗组的中位血小板计数在治疗后第1~2周开始升高，在治疗第4周后达50×/L，并在随后的治疗随访中维持该水平（见图1）。艾曲波帕首次达到血小板计数50×/L的中位反应时间为3.14周。治疗随访中，艾曲波帕组患者接受抢救性治疗（定义为新的ITP合并用药治疗、较基线ITP合并用药剂量增加、血小板输注或脾切除术）的比例显著减少（8.7%vs.34%，P0.）。
图1.治疗组与对照组患者在治疗期间的血小板水平变化
安全性方面，艾曲波帕相关不良事件（AE）主要包括：ALT/AST水平升高、间接血胆红素升高、高血钾、总胆红素升高、血红蛋白升高、中性白细胞计数升高、头痛和皮疹等，艾曲波帕组药物相关AE略高于安慰剂组，但严重AE低于安慰剂组（见表2）。
表2.治疗组与对照在研究期间不良事件的发生情况
该项研究第二阶段PK和PD结果表明，与既往全球慢性ITP研究中（TRA773）高加索人相比，中国慢性ITP成人受试者中艾曲波帕的平均浓度-时间曲线下面积（AUC0-τ）和最大实测血浆浓度（Cmax）值分别比高加索ITP患者高52%和26%，提示中国慢性ITP患者应选择一个低于高加索人的剂量（50mg每天一次）即25mg每日一次剂量作为起始给药剂量。
所以，本项研究表明艾曲波帕25mg/d的起始剂量可以使ITP患者血小板计数维持在安全范围并减少出血事件。
小结：
总之，随着对ITP发病机制的深入理解以及临床试验显示出的明确疗效与长期安全性结果，年中国ITP诊疗专家共识推荐艾曲波帕为代表的TPO受体激动剂及TPO作为ITP二线治疗的优选药物。随着我国成人慢性ITP患者应用艾曲波帕治疗的Ⅲ期临床研究的顺利完成，相信在不久的将来艾曲波帕将为更多的中国ITP患者带来获益。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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