医院皮肤科罗帅寒天陆前进
陆前进
皮肤病学是研究皮肤的结构、功能和疾病的学科。年我国皮肤病的各个方面都取得了重要进展，皮肤科学整体实力也得到明显的提升。本文一方面从已经发表的论文中选择了能够体现年我国皮肤病学重要进展的研究，另一方面回顾了年国际皮肤病学领域所取得的重要进展，并对年皮肤病学的发展进行展望。
年中国皮肤病学现状和发展趋势
年我国皮肤病基础研究取得了令人瞩目的成就，获得了一系列国际公认的研究成果，少数研究领域已达到国际领先水平，疑难皮肤病的诊断水平显著提高，在国际权威医学期刊和国际皮肤专科杂志有多篇高水平论文发表。我国皮肤科专家多次受邀在国际皮肤病学会议上做报告，充分彰显了我国皮肤病学界的国际地位。“皮肤病规范化诊疗基层大讲堂”继续为基层皮肤科医师传播皮肤科新知识、新理念、新技术，会诊疑难病例，大大促进了基层皮肤病诊疗水平的提高。随着皮肤影像技术的不断发展，三维皮肤CT成像检测系统、皮肤镜、VISIA图像分析系统、皮肤光学相干层析成像技术、皮肤生理检测系统、皮肤B超检测系统、皮肤病理数字扫描系统等皮肤影像新技术相继出现并引入我国，为皮肤病实时、无创、功能学检测开创了新的方法。此外皮肤美容、皮肤微整形和皮肤外科等分支学科的快速发展，为患者解除病痛的同时，也带来美的体验。
中国皮肤科发展面临的挑战
我国目前仅有2.2万名皮肤科医师，平均每6万人才有1名皮肤科医师，在西部和欠发达地区，每10万人才有1名皮肤科医师，皮肤科人才十分匮乏。虽然我国皮肤科基础研究取得了很多成果，但是整体科研实力较发达国家仍然相对落后，高、新、尖的前沿基础研究仍然相对缺乏，高水平的原创性研究成果还不多。近年来我国循证医学发展迅速，但是长久以来，我国人群皮肤病的流行病学数据一直相对缺乏，许多疾病的流行病学数据和大样本临床试验数据都要参考国外研究，这给制定适合中国人群的临床指南造成了很大的困难，同时也严重阻碍了我国皮肤病循证医学的发展。我国皮肤病的大型科研平台主要位医院，医院皮肤科并没有独立的科研平台。缺少大型科医院皮肤科进一步发展，提高国际、国内竞争力的重要因素。
目前大多数皮肤病主要治疗手段都依赖药物，原创性的医疗新技术和新方法相对缺乏；而且糖皮质激素、抗生素等药物存在滥用现象。同时，医院、私营皮肤美容诊所虽然快速兴起，但是技术水平参差不齐，盲目追求利润带来了恶性竞争，部分夸张的广告宣传往往错误引导患者造成不必要的损失和伤害。
年皮肤病学领域重要进展
1变态反应性皮肤病医院通过多中心的流行病调查，提出了对成年人和青年人都适用、便于临床应用的特应性皮炎（AD）诊断的中国标准，与之前的标准相比，该标准的灵敏度和特异度都很高，更适合中国人群AD的诊断。
治疗AD的生物制剂取得了多项突破。托法替尼（Tofacitinib）是一种小分子的Janus激酶（JAK）抑制剂，目前已经被用于治疗类风湿性关节炎。年11月发表的一项由69例轻到中度的AD患者参与的双盲临床试验，发现托法替尼治疗4周之后，与安慰剂组相比，AD患者的皮损明显好转，湿疹面积和严重程度指数（EASI）明显降低（托法替尼组降低81.7%，安慰剂组降低29.9%）。JAK抑制剂有望成为未来治疗AD的靶向药物。Dupilumab是白介素（IL）-4α受体的单克隆抗体，能够抑制IL-4和IL-13信号通路，目前Dupilumab已经完成了应用于AD治疗的三期临床试验，显示出了对AD以及其他变态反应性疾病明显的疗效。其中年发布的SOLO1和SOLO2两个临床试验结果，共纳入了约例患者，经过16周连续皮下注射Dupilumabmg，治疗组皮损好转程度和EASI下降的幅度都明显高于安慰剂组。Crisaborole是一种含硼的磷酸二酯酶-4抑制剂，局部给药后具有明显的抗炎活性，能抑制肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-12、IL-23等细胞因子的释放。在两项多中心大样本的临床试验中，AD患者接受每天两次Crisaborole软膏外用，连续28d后，皮损的瘙痒程度、炎症水平、皮损的苔藓样变都明显好转。美国食品药品管理局（FDA）已经批准Eucrisa（Crisaborole）软膏治疗轻度至中度湿疹，适用于2岁及以上的患者。
AD发生的病因也有新的认识。年6月一项最新的研究显示，水质的硬度与AD的发病密切相关。研究者随访了名3个月大的婴儿，发现在高硬度水质环境下生活的婴儿发生AD的风险是低硬度水质环境中婴儿的2倍。
医院对例中国住院患者进行了前瞻性研究，结果发现药物不良反应的发生率约为0.22％，其中以出现药疹表现的不良反应最为常见，抗感染药物是最常见的致敏药物，而且肿瘤患者是最容易发生皮肤药物不良反应的人群。这一结果为临床药物应用，避免出现严重的药物不良反应提供了依据。年8月英国皮肤医师协会发布了最新的Sevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解（SJS/TEN）诊疗指南，该指南详细介绍了SJS/TEN诊断、严重性评估、治疗方面的进展，其中包括免疫球蛋白冲击治疗、系统使用糖皮质激素、系统使用环磷酰胺能有效降低SJS/TEN的病死率，以及羊膜移植治疗眼部后遗症和口腔、气道的局部护理。
2感染性皮肤病麻风的发病机制研究取得新进展，医院通过对例麻风受累者和例健康对照者的研究发现了4个新的麻风易感基因，并揭示了这些基因位点在感染性疾病与免疫/炎症性疾病中的多价效应。此外，医院从1例被误诊的组织样麻风病患者的成功诊治入手，提出了如何鉴别慢性感染性疾病与自身免疫性疾病的重要方法，对广大临床医师有重要的指导作用。对来自麻风疫区有不典型皮肤损害或周围神经表现的患者，在考虑自身免疫疾病的同时也需要考虑麻风的可能。Lancet为此专门发表了题为“伴自身抗体阳性的皮肤结节：诊断陷阱”的评论性文章，高度评价该论文的临床价值。
人乳头瘤病毒（HPV）感染的发病机制也取得了进展，西安医院通过对致炎因子肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导因子/成纤维细胞因子诱导基因14（TWEAK/Fn14）与角质形成细胞的作用研究，解释了HPV感染及相关肿瘤中TWEAK/Fn14激活对细胞命运的逆向调控机制。
在真菌病方面，医院发现CARD9基因是中性粒细胞杀伤疣状瓶霉菌必需的因子，CARD9基因缺陷可引起疣状瓶霉菌感染所致的皮肤着色真菌病，未来有望通过CARD9实现真菌病的免疫治疗。医院进行了白念珠菌临床菌株CAⅠ基因型多样性及与White-GrayOpaque表型转换的相关性研究，结果发现CAⅠ基因型与White-Gray-Opaque转换密切相关，且此种转换不依赖于环境因素，并首次发现RLM1基因对白念珠菌表型的影响作用。酮康唑曾是治疗皮肤和甲真菌感染的主要药物，但是最近的研究发现口服酮康唑有明显的不良反应，包括严重的肝脏损害，肾上腺损害等。年5月FDA发布的一份关于药物安全性的报告中，明确指出治疗皮肤和甲的真菌感染应避免使用酮康唑，目前国内也已经对酮康唑停止生产、销售和使用。
化脓性汗腺炎也称为反常性痤疮，目前在临床上治疗较困难。年发表的两个3期临床试验均证实阿达木单抗对于化脓性汗腺炎治疗的效果，经过12周的治疗超过50%的患者取得了明显的疗效。阿达木单抗可以成为化脓性汗腺炎治疗的一种新药物。
3银屑病的诊疗安徽医科大学通过外显子芯片方法研究鉴定出银屑病相关的23个遗传变异，发现了银屑病新的生物学通路。他们还通过全基因组荟萃分析在多种族中鉴定出多个银屑病新的易感基因位点，同时为免疫参与和角质形成细胞的发展机制提供了新的生物学见解，也证实了银屑病在多种族人群间发病的复杂性与异质性。
治疗方面，有关亚油酸-神经酰胺保湿剂在寻常性银屑病中辅助治疗和预防疗效观察的随机对照研究结果表明，外用亚油酸-神经酰胺保湿剂可减轻寻常性银屑病的症状，有预防复发或减轻复发程度的效果。治疗银屑病新的生物制剂被发现。Secukinumab和Ixekizumab都是针对IL-17的单克隆抗体，年6月和7月发表在NEJM和JAMA上的2项多中心大样本临床试验结果证实，Secukinumab和Ixekizumab对银屑病有明显的治疗效果，同时安全性也得到了证实。
4自身免疫性疾病的诊疗医院首次利用DNA甲基化芯片对系统性红斑狼疮患者外周血DNA中差异的甲基化位点进行检测。通过在例系统性红斑狼疮（SLE）患者、例类风湿关节炎患者以及例正常人外周血DNA样本中的检测，筛选鉴定出IFI44L基因甲基化水平可以作为SLE诊断的标志物，并进一步在全国多中心的例SLE患者、例类风湿关节炎患者、例干燥综合征患者以及例正常人中验证了该标志物的特异性和敏感性。随后，AmrH.Sawalha教授在欧洲SLE人群中也进行了相关验证。医院这项研究发现IFI44L基因甲基化水平能够区分SLE患者与正常人及其他自身免疫性疾病（包括类风湿关节炎、原发性干燥综合征等）患者，显著提高了SLE的诊断可靠性和准确度（特异性95%以上，敏感性90%以上），而且还可应用于SLE的疗效判断。该研究成果是基础研究转化为临床诊疗应用的一项重大科技突破，对于开展SLE的精准医疗，提高其临床诊疗水平具有十分重要的意义，拥有巨大的临床推广应用前景。此外，医院还在国际上首次命名新型红斑狼疮——Blaschko线状狼疮。
在大疱性疾病方面也有重要进展，医院发现每年激素逐渐减量50%可以在3～6年治愈寻常型天疱疮。医院的研究者检测了37例大疱性类天疱疮（BP）患者血清和疱液中抗BP自身抗体，发现患者的病情活动度与血清及疱液中抗BP自身抗体的滴度无关，而血清抗BP自身抗体的滴度与疱液中滴度呈正比。山东省皮肤病研究所发现HLA-B*和HLADRB1*是中国人疱疹样皮炎风险位点，风险预测相关指数曲线下面积达0.，敏感度达到60%，特异度达到90%以上。
年10月英国风湿病协会发布了最新的系统性硬化诊疗指南，其中较重要的几点建议包括：①早期诊断系统性硬化，以及在弥漫性系统性硬化发病前3年内早期使用免疫抑制剂的重要性。②总结了器官受累患者治疗的方案。③强调了建立多学科协作的系统性硬化患者护理中心的必要性。
5皮肤肿瘤国内关于皮肤鳞癌和黑色素瘤的研究也有重要进展，福建医院研究者发现高迁移率族蛋白B1（HMGB1）可以通过PI3K/AKT和撕裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路调节皮肤鳞状细胞癌肿瘤细胞的转移。西安医院发现Yes相关蛋白（YAP）通过RAS通路促进人皮肤鳞状细胞癌恶性生物学行为，推测YAP可能在皮肤鳞癌中发挥癌基因的作用。大连医科大学研究发现BRAF抑制剂LGX与黑色素细胞BRAFVE自噬有密切关系，已经发现LGX在BRAFVE黑色素瘤细胞中具有抗肿瘤作用。医院发现细胞外基质金属蛋白酶诱导因子CD通过与葡萄糖转运体1相互作用促进黑色素瘤的生长，特异性抑制CD表达后可明显抑制黑色素瘤，CD有望成为黑色素瘤新的治疗靶点。此外，黑皮质素1受体（MC1R）是皮肤色素的关键调节因子，目前发现MC1R基因的变异性与黑色素瘤的发生密切相关。年6月发表的由奥地利研究者进行的一项例黑色素瘤患者和例正常对照的病例对照研究发现，携带有2种或2种以上MC1R基因变异型的个体比野生型的个体发生黑色素瘤的风险高2倍，携带变异型的个体应避免日晒，以减少发生皮肤黑色素瘤的风险。此外，医院应用伊曲康唑成功治疗婴儿血管瘤的案例为血管瘤的治疗提供了新的方法。
6皮肤病药物基因组学研究药物相关性基因研究取得进展，医院发明的药物皮炎相关易感基因HLA-B58:01基因检测试剂盒已获批准，另外还有用于筛查克林霉素所致皮肤药物不良反应的人类白细胞抗原基因检测试剂盒等其他3种试剂盒也正在申请当中。这些试剂盒将会为药物的合理应用提供快速检查的工具。医院发现HLA-B*13:01基因多态性与氨苯砜引起的药物超敏反应综合征有密切关系，这一结果对预防麻风患者使用氨苯砜治疗时发生药物超敏反应综合征有重要意义。
医院通过对FCER1A基因多态性与慢性荨麻疹易感性及第二代抗组胺药物治疗慢性荨麻疹疗效的相关性研究，发现rs的变异性与中国人群中慢性荨麻疹的发生和抗组胺药治疗的有效性有关，这一结果对荨麻疹的诊疗有重要的指导意义。
7先天性皮肤病和色素性皮肤病医院团队在国际上首先确定了KLHL24是遗传性大疱性表皮松解症的一种致病基因及其发病机制。该研究同时发现该基因是调节表皮结构分化及蛋白代谢稳态的重要基因，揭示了皮肤角蛋白泛素化的信号传导通路，并且为角蛋白异常性疾病治疗提供了新途径。
第四军医大学团队在国际上首次发现CXC型趋化因子配体16（CXCL16）-CXC型趋化因子受体6（CXCR6）是介导白癜风氧化应激微环境下CD8+T细胞向皮肤迁移的关键信号，并阐明了内质网应激（ERstress）诱导CXCL16表达的信号转导机制，提出靶向抑制ERstressCXCL16-CXCR6是白癜风治疗的新策略。
年中国皮肤病学发展展望
加强复杂性皮肤病的前沿基础研究：复杂难治性皮肤病对患者的身心造成巨大的损害，但绝大多数复杂性皮肤病的发病机制目前尚不清楚。我们需要进一步加强基因组学和表观基因组学的研究，发现复杂难治性皮肤病发生发展的关键环节，寻找与鉴定复杂难治性皮肤病发病过程中的关键分子并进行相关的功能研究，真正实现基础到临床的转化。只要我们不断加强前沿基础研究，利用医学和其他多学科交叉的优势，相信复杂皮肤病的神秘面纱最终会被逐一揭开。
建立和完善基于中国人群的皮肤病循证医学证据：高质量的循证医学证据需要从设计严密的大样本随机对照试验中获得，在学习国外大样本临床研究的基础上，我们要利用我国病例资源丰富这一巨大优势，积极开展皮肤病多中心大样本的临床研究，积累和丰富基于中国人群的循证医学证据，从而制定适合中国人群的皮肤病临床诊疗指南。
加强转化医学研究，促进皮肤病研究成果的快速应用：转化医学的核心内容是将基础研究的成果迅速有效地转化为可实际应用的技术和方法等。我国皮肤科领域的科研成果、发明专利方面近年来都显著增长，但临床诊断、治疗水平并未得到明显的提高。其核心问题一方面是真正有应用前景的基础研究成果缺乏，另一方面是基础研究与临床转化脱节。因此，我们需要加强转化医学研究，促进皮肤病研究成果的快速应用。
推动皮肤病精准医学发展：精准医学是以每个患者的信息为基础决定治疗方案，从基因组成或表达变化的差异来把握治疗效果或不良反应等，对每个患者进行最适宜的药物治疗。我们需要进一步加强复杂性皮肤病的基因组学与药物基因组学研究，真正将精准医疗应用于皮肤科临床诊断与治疗。
充分利用好医学大数据带来的效益：复杂性皮肤病，特别是与遗传相关的复杂皮肤病，利用大数据将各种“组学”进行整合和分析，构建生物信息库，既能准确地分析疾病的发病机制、构建与疾病发病相关的细胞因子网络，也有利于寻找治疗的靶点、更准确地预测个体患病风险和预后，有针对性地开展个体化医学。相信未来只要利用好大数据技术，就会为皮肤科带来更广阔的效益。
积极发挥新媒体医疗的优势：借助移动终端可以方便地进行皮肤病疗效观察和预后随访。利用智能设备也可以方便地进行皮肤病理和疑难皮肤病远程会诊、远程教学。未来还需要继续利用好新媒体的优势，缩小地区差距，实现我国皮肤病学均衡快速发展。
重视人才培养，继续打造有中国特色的皮肤科发展道路：人才是学科发展的基石，是学科建设的力量之源，也是皮肤病学发展的关键所在。我国皮肤病学已经进入了发展的快车道，我们应该特别注意引进和培养皮肤病学的优秀人才，给他们提供良好学术环境和高水平的研究平台，让优秀的年轻人才快速成长、脱颖而出，从而使中国的皮肤病学领域后继有人、实现可持续发展。
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