译自MedScape网站
翻译：罗竞超
重症患者血小板减少症血小板输注的循证医学回顾
摘要和介绍
病例介绍
病例1：一名48岁男性患者，因腹部外伤后菌血症所致多器官功能衰竭并进行加重收入ICU。入科时血小板由5天前*10^9/L下降至33*10^9/L，亦有轻度贫血（Hbg/L），PT34s，INR1.1，Fib2.0g/L，但没有显性出血征象。你需要考虑是否输注血小板。
病例2：一名12天新生女婴（孕29周）出现烦躁，哺乳不耐受，进而因窒息再次插管性机械通气。腹部平片及头颅超声均正常。开始经验性应用广谱抗生素，血培养24h内报阳提示为G+杆菌。其血小板逐渐降至33*10^9/L。你需要考虑是否输注血小板。
介绍
血小板缺乏在重症患者中较为常见。近期的系统回顾显示，如将血小板缺乏定义为血小板*10^9/L，有8.3-67.6%的患者在入ICU时罹患，而ICU住院期间亦有13-44%的ICU患者存在血小板缺乏。ICU患者血小板缺乏与出血相关，影响许多必要有创操作的进行，亦是成人死亡的独立预测因素。既是对较年幼的患者，血小板缺乏亦使其病情更为复杂，20-50%的重症新生儿出现血小板缺乏，其中5-10%的患儿血小板计数50*10^9/L。与化疗导致的血小板缺乏不同，ICU相关的血小板缺乏是多因素的，往往与感染、炎症及凝血因子消耗相关。尽管血小板循环增加对重症患者机体稳态的影响小于骨髓衰竭患者，但这类复杂的合并症会增加总体出血风险。ICU相关血小板缺乏的首要治疗原则仍是控制原发病。
尽管缺乏高质量的证据，输注血小板仍然用于治疗ICU中的血小板缺乏。但世界各地的指南及推荐意见关于如何界定输注血小板的阈值各不相同，且主要基于专家的个人意见。输注血小板能否避免出血及改善存活仍不明确。本篇系统回顾的目的即系统性评价以往关于输注血小板对血小板水平提高、出血及死亡率作用的文献，得出对未伴有出血的血小板缺乏（血小板50*10^9/L）的婴幼儿及成人重症患者是否应该输注血小板的确定意见。本研究组由输血医学专家组成，包括一位成人血液学家，3位儿科血液学家及2位方法学学者。研究组具有进行ICU相关血小板缺乏方面研究的经验，我们也得到具有相关经验的3位成人、1位儿科及1位新生儿ICU医师的帮助。
检索策略及研究筛选
我们检索了Medline和Embase数据库中截止年11月的文献，检索关键词为“重症”、“血小板缺乏”及“血小板输注”。我们手工检索了原始文献的参考文章及相关综述，并向原作者获取相关额外资料。研究纳入标准：年龄不限，血小板缺乏的重症患者并接受血小板输注，且至少报道一下一项研究终点：血小板计数升高、出血或死亡。纳入研究也包括观察性研究。排除特别的血小板缺乏综合征，如药物导致免疫性血小板缺乏、原发免疫性血小板缺乏或新生儿同种免疫性血小板缺乏，亦排除仅在CCU中进行或研究对象10人的研究，综述性、重复发表、仅有摘要或非英文的文献亦不纳入。由一位研究者浏览所有相关标题，第二位研究组通过摘要集全文评估可用性，六位研究组独立的进行数据演算。
质量评价
根据已有的RCT或非RCT研究评价方法从方法学上评价研究质量。每篇研究分别有6位研究者评价，再在组内进行讨论。讨论期间为进一步完善治疗评价标准，添加一条新的标准以调整混杂因素，对研究患者选择、结果评价、暴露因素及随访资料行更准确的定义。对RCT研究的随机化的充分性、患者分配、盲法、结果评价及分析方法进行评价。通过量化研究的相关性来提高我们评价的可行性。所有研究的方法学设计质量均由两位专家再评估并最终取得共识。
GRADE分级
我们的目的是通过GRADE分级体系来决定是否输注血小板推荐意见的强度及证据的可信度。GRADE1级为强推荐，2级为若推荐，A、B、C分别代表高、中、低不同质量的证据。我们的系统回顾完成后，我们的共识是目前仍没有充分的证据支持或反对进行血小板输注。
结果
我们共检索到个条目，其中项通过初筛排除。其他47篇通过阅读摘要，45篇通过分析全文后予以排除。3篇研究通过查阅相关参考文献列表或通过作者推荐补充进来。最终共有21项研究纳入，包括婴儿15项，儿童1项，成人5项。只有5项研究直接与研究命题相符，其他16项可间接参考且常把输注血小板作为研究终点而非干预措施。研究中只有1项RCT实在早产儿中进行的。
重症成人患者
血小板升高：5项观察性研究强调了输注血小板对升高血小板的作用（R）。在2项研究中，尽管不同患者血小板升高结果差异较为显著，输注1单位治疗量血小板带来血小板计数升高的中位数为15*10^9/L。很少有患者通过血小板输注能明确纠正血小板缺乏（即血小板计数*10^9/L）。
出血：无研究报道输注血小板对避免出血的影响作用。
死亡：3项研究报道了血小板输注与病死率间的关系。尽管目前数据显示输注血小板并不提高生存率，但这些研究主要来源于低质量的观察性研究。也有一些研究报道了血小板水平恢复（通过输注或其他方法）与存活之间存在关联。
数据统和：只有1项中等质量的观察性研究报道了输注血小板对重症成人患者血小板水平提升的影响。没有充分的依据显示严重血小板缺乏患者能从血小板输注中获益，而输注后血小板计数升高也有限。
推荐意见：对严重的血小板缺乏且无明确出血证据的重症成人患者，没有充分的证据支持或反对血小板输注。
重症早产儿患者
血小板升高：有3项研究在输注血小板后血小板升高50-95*10^9/L。这些研究报道的血小板输注剂量或数量亦不一致。
出血：9项研究报道了输注血小板对新生儿出血的影响。1项研究报道输注血小板后12h较输注前12h轻度出血降低21%（95%CI，8-31%）。1项以出生72h内体重1.5kg的早产儿为对象的RCT显示，是否以50*10^9/L或*10^9/L作为输注血小板的阈值，患者的脑室内出血的发病率及范围均为差异。对4项观察性研究的未经调整的分析显示，额外输注血小板可能增加出血时间发生率。
死亡：12项研究观察了输注血小板与新生儿病死率的关系。未经调整的分析显示，接受最多血小板输注的新生儿，其病死率也最高。仅有的一篇RCT报道了以50*10^9/L或*10^9/L为阈值输注血小板，对病死率无显著影响。
数据统和：在15个新生儿的研究中，4项与我们的研究课题直接相关，但其研究质量较低。1项RCT研究显示，对出生即刻的新生儿按50*10^9/L或*10^9/L为阈值输注血小板，其脑室内出血的发生无差异，然而这项研究未提供其随机化方法的描述，患者如何分配也不清楚，出血的评价也不固定，而出生72h后发生血小板减少的新生儿也未纳入。其他几项研究也无法排除输注血小板有害的可能性。
推荐意见：对严重的血小板缺乏且无明确出血证据的重症早产儿患者，没有充分的证据支持或反对血小板输注。
重症儿童患者
我们纳入了1项以重症儿童为对象的前瞻性队列研究，经过调整分析显示，输注血小板与否对病死率无显著影响。
推荐意见：对严重的血小板缺乏且无明确出血证据的重症儿童患者，没有充分的证据支持或反对血小板输注。
讨论
本系统回顾的主要发现是尚缺乏足够的证据以支持对重症患者血小板缺乏进行常规通用的干预。仍缺乏高质量的数据来决定是否需对ICU患者进行预防性血小板输注。迫切需要进行研究评估这些干预措施的有效性及安全性。
我们的目的是统和以往文献，提供基于GRADE分级的指导意见，然而支持或反对重症患者输注血小板的依据仍很弱。事实上，目前没有RCT研究专门评估重症成人或儿童输血的阈值，唯一的一个新生儿的RCT研究是20年前发表的，而其评估的血小板输注阈值今天看来并不适用。因此，我们认为需谨慎地避免将其归结于一条推荐意见中，以免影响将来的RCT研究设计。
输注血小板在ICU中较为常见，约9-30%的重症患者接受过血小板输注，其主要治疗目的是预防，而不是治疗出血。尽管血小板使用频繁，但ICU中血小板输注的实践仍各不相同。年SSC指南强调了全身感染患者进行血小板输注。该指南推荐在成人血小板20*10^9/L且考虑有显著出血风险时输注血小板。但该意见来源于专家共识及其他研究中部分数据的推导，其推荐力度较弱，同时对儿科患者也制定了类似较弱的推荐意见。而对于新生儿而言，大多数发表的指南也主要基于专家意见，建议将稳定的新生儿血小板输注阈值定为20-50*10^9/L，对早产儿则定为30-*10^9/L。
尽管血小板缺乏与ICU中患者死亡独立相关，但低血小板计数与不良临床预后之间并没有发现明确的因果关系，因而也没有足够的证据支持输注血小板纠正血小板缺乏。这些研究也受目前的输注适应证的影响，越重的患者输注血小板次数往往越多。尽管血小板计数30*10^9/L常用以定义为重症患者严重的血小板缺乏，但是使用特定的血小板阈值也可能误认为其与出血风险或其他临床结果程度相关。患者纳入时诊断、并发症、治疗、凝血指标动态变化及所需有创操作的不同，也会独立会累积的影响到出血风险。尽管按照出血风险进行分层较单独血小板计数可能更佳，但目前的临床数据尚做不到这一点。
对于血小板10-20*10^9/L但尚未出血的重症患者，预防性输注血小板也许是可行的。这一点具有一定的证据支持，对化疗后血小板减少的患者的RCT研究显示，当血小板10*10^9/L时预防性输注血小板可降低严重出血风险。然而对并发症更多，常常需要进行有创操作的重症患者而言，这样的阈值可能并不适用。除了血小板计数意外，决定是否输注血小板的因素还有年龄、体重及其他凝血指标。
本系统回顾的优点在于筛选研究、评价研究质量及审慎的形成结论的方法学。我们的团队在制定指南及输血医学领域富有经验，我们的结论均有广泛的重症医学专家的认可。本系统回顾的局限性在于，由于缺乏足够的数据，仍不能对是否应输注血小板给出明确的推荐意见。
对血小板缺乏的重症患者的输注血小板能否避免出血或减少死亡能不明确。输注血小板也与细菌感染、严重过敏反应、输血相关急性肺损伤及血栓形成风险有关，临床应用应平衡总体利弊。可以设计一项RCT研究来评估保守或开放的血小板输注策略的影响，或评估输注血小板与否对出血或死亡的影响。患者也应按出血风险、患者特点及除了血小板计数以外的情况进行分层分析。
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