1.我们是不是经常有这样的疑问。医学知识是谁发现的？谁把这些知识放到了教科书里？依据什么标准选择这些知识？教科书里的知识是否都是正确的？
人类对世界的认知是不断探索不断认知的。医生对医学的认知也是在不断的探索中发展的。
最早，我们的祖先认为“天圆地方”，几千年后才发现地也是圆的；牛顿的万有引力定律能够解释天体之间的相互作用力，受到了大家的尊敬。爱因斯坦这个杠精，却说万有引力其实也不一定全对，有些现象它也解释不了啊，然后他提出了相对论，进一步发展的。
人在这个世界上都会面临如何认知这个世界的问题，比如，太阳为什么每天升起？为什么会刮风下雨？为什么人会生病、死亡？远古时代，人类的认知能力非常有限，主要靠想象力去认知，比如一切都是神的恩典、一切都是命中注定、你五行缺木、你家风水不好。想象力的特征是不用逻辑闭环、不用证伪的，所以人主要依靠想象力的认知体系，能够解释一切问题。后来，随着现代科学的发展，比如科学的测量、计算，以及严格的采样、统计、逻辑推理，人们发现：传统的以想象力为核心的认知体系可能完全是错的，同时，无论现代科学如何发展，还是只能局部、阶段性地解释一些现象，而这个解释换一个时空还有可能是错的。所以现代科学的核心就是不可知论。不可知论看起来让人悲观，但它让人类从靠想象力强行解释世界，到承认世界不可知、承认人类的认知能力有限是巨大的进步。
承认世界不可知，任何人或者方法都无法完整、系统地解释世界，任何解释方法都只能反映事物的局部、阶段性规律，所以人需要不停地修正认知上的错误。由此摸索出大量的探索和研究的方法，也不断地把最新的对世界规律的认知写入到教科书中，或者更新之前教科书中的错误知识。
对应到医学的探索上，就有了从传统医学到现代医学的进化。
2.临床试验简史
人类自古就有生老病死的感叹，尝试解决这些困扰人类的大问题，这些终极问题，只有两类人在研究，一类是哲学家，另一类是医生。
今天我们主要说医生，医生被赋予了这么圣神的职责，责任重大啊。从古代到现代，从中国到外国，一代又一代的医生不断探索这些终极问题。
神农尝百草的故事大家一定听过，它非常形象地描写了人类在启蒙时代对疾病病因和药物应用的探索。
这种探索行为，从本质上来讲，是通过基于一个又一个的个例的观察，然后凭借主观认知来推测或者评判某种植物是否具有某种功效，能够治疗某种疾病;
如果碰巧“见效”了，则把这种植物作为“药物”正式记录下来。也就是写入教科书中，后辈的医生用这些医学知识给病人治病，在病人身上实践。
古人这种对观察对象的主观认知方法有时候是很荒谬的。举两个例子，
比如《本草纲目》里提到，孕妇如果吃了兔子肉，生的儿子则会得“兔唇”、‘三瓣嘴‘;如果吃了麻雀肉，则“令子心淫情乱，不畏羞耻”;今天看起来，这些联想匪夷所思，胡说八道。
在欧洲，也有一位“神农”式的人物，但他是一个真实存在的人。他就是被称为西方医学之父的古希腊医学家希波克拉底。就是屏幕右边的这个人。
希波克拉底，我们一定很熟悉他提出的医学誓言。今天我要强调是，是他把观察性研究引入了医学，他把临床观察置于首位。
希波克拉底强调，观察应该是全方位的，力求做到无遗漏，不仅关心患者的症状和体征，也关心与疾病相关的，比如营养、气候、水土、家族疾病史和疾病的流行方式。是不是听起来很熟悉，几乎与现代诊断学的程序完全一致。
3.临床试验简史2
希波克拉底去世多年后，阿维森纳出生在中亚。就是左边的这个人。阿维森纳是和希波克拉底、盖伦，齐名的古典医学三巨匠之一。
阿维森纳做了一个试验，这一试验的光芒让他流芳千古，到现在还被我提起来。
这个试验是这样的：阿维森纳把两只年龄相同，喂养方式也相同的小羊，放在两个完全不同的羊圈里圈养。
一只小羊的羊圈里，生活环境平静安逸，另一个羊圈的边上，却关着一只狼。时间不长，与狼为邻的小羊就慢慢的吃不下草，睡不着觉，慢慢的死了。
这个试验有力的证明了不良环境对生命状态的影响，这个结论到现在也是正确的。
这个试验的结论之所以是“有力”的，是因为它明确的做到了两点：
第一，设立了对照，两只几乎同样的羊，一个生活的环境安逸，一个生活在担惊受怕中。通过设立对照，把施加和未施加某干预措施的小羊进行比较，从而能够看出来干预措施是否真正发挥了作用。
第二，试验强调了受试对象间的可比性：除了环境不同，年龄和喂养条件都一样，因此，试验结果的差异，就可以判断是由环境因素所引起的。
现在看起来，阿维森纳的试验的设计是很粗糙的，就两只羊，我们现在做试验，肯定是两群羊啊。
但是这个试验中所包含的，通过对照来寻找病因和证明药物疗效的思想是非常超前的，是人类认知世界规律的一个好办法。
与阿维森纳几乎同时代，我国宋代，有本书叫《本草图经》，不是《本草纲目》啊，里面也记载了一个类似的“对照试验”故事。
这个故事讲的是如何证明上党人参的功效，在这个试验中，也是选择两个人做对照，一人口含人参，另一人不含人参，同时快走了五里路。结果呢，不含人参的那个人大口喘气，额头冒汗；而口含人参，呼吸自如。
这个故事也被认为是中国最早的含有朴素的对照思想的临床试验的记载。
4.临床试验简史
真正的现代医学认可的对照组试验，发生在年的英国爱丁堡，
当时的欧洲，现代医学早已星火燎原了。但传统医学的影响力还非常强大，比如“放血疗法”，头疼脑热，放点血；胸闷气短，更要放血。
英国著名的医学杂志《柳叶刀》，我们今年一定听过很多次这个名字吧。柳叶刀就是当时用来放血的工具，而不是我们想象中做手术用的。
年，在爱丁堡的这项大型对照试验，专门用来评价放血疗法的效果，结论就是我们看到这组数据。明显能够看出来放血疗法其实是有害的。
这是在医学认知上的一个进步，就要修改之前的教科书，删掉之前的被证明是错误的方法。
5.循证医学案例
再来看两个案例，
第一个，这是年研究成果，当时产科经常使用的种方法中，只有20%是有效的，有30%被证明是有害的，还有50%的方法不知道有用没用。
第二个，这是药物有效性的研究，用来治疗心梗的药，利多卡因，病人吃了差不多半个世纪了，却被随机对照试验研究证明，这个药其实治不了这个病。
有了个成果，我们还要接着修改教科书，指出哪些方法是被证明有效的，哪些被证明是有害的，让有效的方法要药品传播开来，
让有害的方法和药物不要在误导医生了。
6.从喝酒认识循证概念
前面介绍了临床试验的发展史，由经验医学，一步一步的发展到现代医学。现代医学在这年中的快速发展，离不来循证医学的强力支持。
医生在临床治疗醉酒患者的时候，比如都用的是20mg的奥美拉唑，但治疗效果却不一样呢？有的还在反酸，有的彻底好了，有的却出现了不良反应。这就是我们循证要研究的话题。
什么是循证医学呢？循证医学是指认真、明确和明智地应用现有的最好证据，同时结合医生的个人专业技能和临床经验，考虑患者的愿望，对患者作出医疗决策。
7.一图读懂循证核心
这是著名的Cochrane协作网的标志。说起循证医学，就不能不提到这个考克兰。他于70年代首先提出应根据特定专业或亚专业,和特定的治疗措施，收集全世界相关的随机对照试验。已经积累了上千万例随机对照试验。
任何的标志都不是随便设置的，他必然凝聚了这个组织的核心价值观，如果想了解这个组织，我们就从标志入手，简单、快捷。
Cochrane协作网标志，由两个粗体半环图构成。中间紫色的每一个横线，代表一次临床试验结果的可信区间，横线越短则说明试验精确度越高，结果越可靠；垂直的紫色线，也叫等效线，用来判断试验结果差异有没有统计学意义，用来区别治疗效果。
一般来说有疗效的试验结果分布于垂直线左侧；如果横线在垂直线右侧，则说明治疗结果无效。
横线如果与垂直线交叉，说明这个随机对照试验中的不同治疗措施间差异无统计学意义，也就是说，两者没有差别。
圆圈左下方的菱形符号称为“diamond”（钻石），它代表以上7个横线，也就是随机对照试验的合并结果。
钻石符号位于左边表明治疗措施有效，位于右边则表明治疗措施弊大于利。
标志中的这个图，是一个真实的Meta分析案例。
这个案例评价了用一种激素类药物氢化可的松，可能能够降低早产儿病死率疗效的随机对照试验系统评价结果。
而且这个系统评价结果证明：氢化可的松可以降低新生儿死于早产并发症的危险，使早产儿死亡率下降30%～50%。
如果在临床或科研中，需要找随机对照试验的案例，去Cochrane协作网转转，是一个好选择。
8.循证医学临床实践的基础
循证医学临床实践的基础最主要的有三大要素：医生、患者和最佳证据
医生是实践循证医学的主体，因为对患者的一切诊治决策主要取决于医生，需要医生认真地发掘患者的临床问题，还要能够采用最佳证据作出相应的决策。
患者是循证医学实践的受体，因为疾病的诊断与治疗措施都需要患者接受，还要与医生合作、高度相信医生，这样才能达到预期的医疗目的。你不能把医生开的药，不吃，给扔了，那神仙也治不好啊。
循证医学应用于患者诊治决策的方法，要有充分的科学依据，被证明是有效的，而且应是目前这个阶段里最好的，也就是所谓的最新最佳证据。
9.循证医学（EBM）与经验医学的异同
在继续循证医学之前，我们再来对比一下经验医学与循证医学的特点。
传统的经验医学更关心疾病、病人的临床表现和实验室指标的改善,以适度疗效指标为主,即用症状的改善、实验室检验结果的变化来评价治疗效果。
例如,放疗可以使肿瘤缩小,但不一定都能提高病人的生存率和生存质量;某些药物能降血压、降血糖,但不一定都能有效地防治高血压病、糖尿病病人的并发症。传统的经验医学代表了生物医学的旧模式。
EBM不同于以往的经验医学和医学实践,它更强调利用发表的文献证据解决临床问题,对证据进行严格分级,提供指导对医学文献评价分级的实践指南,并充分考虑病人的需求和意愿解决具体临床问题。
EBM正是克服了经验医学模式下的这些局限,倡导以满意的终点指标为主要观察指标,即用重要临床事件的发生率、病死率、致残率、生存时间、生存质量、预后及卫生经济学的指标等为观察指标,这些指标是临床医生和病人最关心的治疗结果,与适度疗效指标相比,更具客观性和可靠性。
10.临床科研的基本框架
国外实践循证医学的方法，归纳为5个步骤。
通常情况下，医生根据患者的临床病史、症状、体征，以及实验室检查结果，用自己的医学知识、技能和临床经验，并经逻辑推理，作出一个临床诊断，接着是如何对患者进行最佳的治疗，有时还要预测患者的预后。这是一般情况下的临床过程。
但是呢，有一些比较难治的疾病，存在一些有争议的问题或治疗方法，或者是当前大家都不怎么会治疗的问题，比如艾滋病的特异性治疗；恶性肿瘤的放、化疗等，这时就需要用循证医学的方法，用这五个步骤尝试解决问题。
基于提出的问题，收集的相关的文献，用临床流行病学及循证医学的质量评价标准，从证据的真实性、重要性以及适用性上作出客观的评价，得到一个确切的结论。
然后把结论应用到临床上去治疗病人，最后一定会得到一个治疗结果，可能成功也可能不成功，或者不知道成没成功。
这时，就应进行具体的分析和评价，认真地总结，把自己的临床实践写成文章发表出来，共同行评判。对于那些尚未解决或者难于解决的问题，则会为进一步临床研究提供方向和线索。
这就是临床科研的基本步骤，首先提出明确的临床问题，然后系统检索相关文献，全面收集证据，还要严格评价证据，找出最佳证据，然后应用最佳证据，指导临床实践，最后要进行后效评价循证实践和结果。
11.提出问题
我们先看第一步，临床医师在临床上诊治患者的第一步就是找出临床问题，按循证医学的观点就是要构建一个需要回答的临床问题。找问题谁都会，但能不能找准患者急需解决的问题却是一个大问题。我们可以从●疑难症状 ●药物选择 ●疗效 ●安全性上入手，从临床实践中，提出有关疾病预防、诊断、预后、治疗、病因方面的问题的。
比如，病因相关的问题，涉及到怎么去辨别到底是什么原因引起的疾病。
诊断问题，涉及怎么选择一个有效的方法如检查、检测或者检验的方法来快速准确的诊断一种疾病。
治疗问题，涉及怎么为所诊治的患者选择一个利大于弊的治疗措施。
预后问题，涉及怎么去估计或者可能出现的临床进程和将来可能发生的结局，是能治好还是不能治好。
12.收集证据
有了问题，就要去找找别人是怎么解决这个问题，或者同行在这个问题有什么认知能够被我借鉴。
这时，最好的办法就是去系统地检索相关文献，全面收集证据。找到现阶段的最好的研究证据。
期刊检索，举几个例子。
美国的《医学索引》，收录了全世界70多个国家和地区的余种生物医学期刊，现有书目文摘条目万余条，时间起自年。这是世界上最重要的医学检索库，是任何重要检索必须要首选检索的数据库。
荷兰《医学文摘》，创刊于年，收录全世界个国家和地区的生物医学、药学及其相关学科期刊种，其中收录了我国期刊22种。往往作为检索IM的最重要的补充。
Cochrane临床对照试验注册库，资料来源于协作网各系统评价小组和其他组织的专业临床试验资料库。目前CCTR收录了年以来全世界已发表的所有RCT和CCT近百万条，其中包括中国中心提交的RCT。
13.证据评价-真实性评价
我们都用过搜索引擎，不管什么关键字，一搜一大堆。这么多的文献，哪些是有用的呢？
这时，我们就要进行证据评价，根据临床流行病学和循证医学评价文献的原则，严格评价文献证据的真实性、重要性和适用性，找出现阶段最好的证据。
真实性评价是循证医学文献评价的核心，真实性得到了保证，才有资格谈论其他方面的价值。
真实性评价需要考虑多方面的问题，
比如：研究设计是不是合理，有没有设置对照以及对照设置是不是合适，样本量够不够啊，纳入/排除标准是不是可靠，是不是采用盲法，是不是进行随机隐藏，组间的基线情况是不是相似；
患者的依从性怎么样，有没有偏倚因素存在，是不是采取了相应的预防和处理措施；
数据收集的全面不全面，资料录入完整不完整；统计分析做对了，所有的研究对象都纳入分析了吗，统计方法用的对不对，统计软件的参数设置的对不对；
结论可靠不可靠，研究结果能不能支持作者的结论等。
通过认真读文献，找出这些疑问的答案，如果得到肯定的回答，那么就可以接着来评价这些文献的重要性了。
14.证据评价-重要性评价
对于临床医生来说，高质量的临床研究证据是进行循证医学实践的有力工具，是解决临床问题的关键。
数量如此巨大的文献，虽然前一步中，我们筛选出了真实可靠的证据，但研究的质量也是高高低低，有好有坏；同一主题的系统评价可能已经发表多篇，而多篇之间的结果也不完全一致。这时候怎么办呢？
通过重要性来体现证据的价值，重要性中包括统计学意义和临床意义。统计学意义由检验假设的P值小于预先设定的检验水准表示；因此，当研究结果既有统计学意义，又有临床意义时，可以肯定其重要性；若仅有临床意义而无统计学意义，不能盲目否定其临床价值；当研究结果既无统计学意义，又无临床意义时，则此类文献则无重要性可言了。
证据也分三六九等，等级越高的证据越可靠，等级越低可靠性越低，如果检索出来的文献中有Level1的证据，那么相信他就错不了，至少它是现阶段最可靠的证据了。
根据临床研究证据的来源、科学性和可靠程度，可将证据分为5个等级，其中以高质量的原始临床研究证据，和基于高质量的原始临床研究证据进行整理后所获得的二次研究证据为最高级别证据（1级证据），而专家意见或基础研究的证据级别最低（5级证据）。
15.证据评价-适用性评价
证据虽然真实可靠，如果不能适用于当前的问题，也就毫无意义了。
这些证据能不能真正可以在临床工作中进行推广应用，能不能用于自己的医疗机构和患者，就是适用性评价。
由于临床研究结果可能来源于不同的地区和国家，涉及的研究对象可能在种族、自然及社会环境、经济水平、医疗卫生条件等方面与拟进行实践的地区和国家不同，甚至疾病的严重程度、病程等方面也有不同。因此，评价文献研究结果的适用性，需要具体问题具体分析，要考虑自己的病例与文献中的研究对象有没有相似之处，要结合不同的国情、种族和病患特点，考虑具体患者对疾病不同结局的价值取向等等情况，研究这个证据到底能不能用在当前的治疗过程中。
16.临床决策
我们对前期检索的相关文献做了大量的证据评价工作，如果是肯定的最佳证据，那么可以在临床中应用；如果是无效或有害的，那么马上停止或废弃临床上的应用；如果还没有明显的证据，那么就进一步研究。
临床决策时，要采用定量分析方法在充分评价不同备选方案的风险和获益之后，选取最佳方案来减少临床上的不确定性，实现用有限资源取得最大效益的一种思维方式，临床决策包括诊断决策、治疗和康复决策等等。
决策分析可以站在患者的角度，选择出对患者更有利的诊断试验或者治疗措施；也可从费用支付者角度，比如保险公司等，比较多个诊治方案的费用及成本效果；还可以从临床指南制定者角度进行决策分析，是不是要在指南里推荐某项治疗措施；
甚至可以从社会的角度考虑如何让有限的资源发挥最大的社会效益等。
决策分析是由决策主体、决策目标和一系列备选方案等三个基本要素组成。
在临床诊疗决策制定的过程中，决策主体可以是患者，也可以是医生，但循证医学提倡医患双方共同决策的模式。
以疾病预后为例，它是临床医生与患者都非常
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