“真正治愈疾病的，是我们体内的自然力。“
——希波克拉底（公元前年–前年）
引子
第二次世界大战的最后一年，欧洲战场上烽火连天，军人伤亡惨重。参战医院里，止痛的吗啡针剂供应十分紧张。一天前线又送来一名重伤员，急需马上进行手术治疗。医院里的吗啡已经告罄，军医比切尔（HenryBeecher）担心如不及时给伤员止痛，不仅手术过程将极为痛苦，而且可能诱发致命的心血管休克。情急之下，一名护士口称“吗啡来了”，抓起一支生理盐水注射到伤员身上。奇迹发生了。伤员很快安静下来，手术顺利完成，没有发生休克。
此后数月，同样的情况又发生了几次，盐水似乎和最强的止痛剂吗啡有同样的止痛功能。这件事彻底颠覆了比切尔医生对药物作用的观念。战后他回到美国哈佛大学医学院，与一群志同道合的同行开辟了现代临床医学中的一个新领域——安慰剂效应的科学研究。
安慰剂——安慰或者忽悠？
“安慰剂”的英文名词placebo起源于中世纪拉丁文版圣经中的诗篇第章，原意是“我将取悦（上帝）”。早在18世纪，苏格兰的爱丁堡皇家医学院院长，著名的医生卡伦（WilliamCullen）在遇到无法救治的病人时，为了取悦、抚慰病患，就给他们服用剂量减小的治疗药物，卡伦称之为安慰剂。他并不认为这种做法能治好疾病，但相信让病人服用安慰剂有助于纾解症状。受到卡伦的影响，19世纪初英国著名医生胡珀（RobertHooper）编纂的《胡珀氏医学辞典》中，将安慰剂定义为“主要用途在于取悦病人，而不是治疗病人的药物”，对于安慰剂是否能真正改善病人的症状及其在临床实践中的价值，则未加以说明。这也成为长期以来争议的焦点。
在安慰剂一词被正式引入医学领域之前，已经有人出于不同目的利用过它。
18世纪中叶，德国有个医生梅斯默（FranzMesmer）提出了一套关于人体健康和疾病的理论。他认为人体内分布着一些看不见的通道，其中充满可以被磁化的液体，梅斯默称之为“动物磁性”；而他则有能力通过各种手段，包括通过意念，操控病人体内这些磁性液体的流动，达到治病的目的。例如他可以发动神功，把一瓶水磁化，病人只要碰到这瓶水，或者碰到另一个曾经碰到这瓶水的东西，甚至只要靠近这瓶水，体内就能发生反应。
梅斯默先是在维也纳开始实施这套疗法，后来搬到巴黎。在巴黎他的诊所声名鹊起，求医的病人需要预约等候几个星期。于是梅斯默索性将一对一的治疗改成对一群病人集体施治。在他的诊室里，灯光昏暗，房间中央放着一盆水，接受治疗的病人手拉着手围坐在盆边，其中一人单手握一根铁棒浸入水中，另一手拉着另一病人的手指，磁性即可依次流过每个病人的身体。梅斯默身穿一件挂满磁铁的皮衣，抑扬顿挫地按照一套复杂的程序发出各种指令。于是病人就进入一种不由自主的抽搐状态，有时延续几个小时。有目击者写道：“看到这样的反应，你不得不承认有一种强大的力量在控制这些病人的运动，而这种力量只能来自磁疗师!”随后病人的各种症状，包括心理疾患、疼痛、甚至失明，就都豁然痊愈！
巴黎的上流贵族阶层有一群梅斯默的狂热粉丝，其中包括法国王后玛丽?安冬妮。国王路易十六本人一开始并不在意，任凭梅斯默开他的诊所。但后来眼见梅斯默的生意做得风生水起，国王渐生疑窦，于是在年委派了一批法国顶尖的科学家和医生，对梅斯默的磁化疗法进行调查。调查组里有被称为现代化学之父的拉瓦锡（AntoineLavoisier），还有新成立的美利坚合众国首任驻法国大使，著名的科学家、作家兼社会活动家富兰克林（BenjaminFranklin）。
调查组一丝不苟地开始工作。第一步是检查梅斯默声称的“动物磁性”究竟是否存在。研究以后发现，所谓的“动物磁性”不仅通过视觉、听觉、嗅觉、味觉都无法察觉，而且用磁铁也探测不出。既然如此，为什么接受治疗的一些病人会产生如此激烈的反应，从咳嗽、疼痛、出汗、直到狂躁、抽搐？
下一步，调查组邀请梅斯默的一名高徒带几个对磁化疗法反应最强的病人，来到富兰克林的住处进行测试。他们先请这位磁疗师将果园中的一棵树磁化，然后把病人带进果园，让他找出这棵磁化树。果不其然，病人靠近一棵树以后开始出汗，头疼，随之昏厥过去，但却不是被磁疗师磁化的那棵树。对此磁疗师的解释是，果园里所有的树木多多少少都间接地被那棵树磁化了，而这位病人对磁性特别敏感，所以靠近任何一棵树都会使他昏迷。
调查组随后又进行了多次类似的实验。有个妇人宣称自己对磁化水有反应。于是调查组先请磁疗师将一杯水磁化，然后用同样的杯子装着未经磁化的水送到她面前。妇人当场晕倒。苏醒以后，依然疲倦乏力，这时给她喝下一杯未经磁疗师处理的水，但告诉她这是磁化水，妇人立即精神焕发!
调查组呈递路易十六的最后报告中，断定梅斯默的理论是没有科学根据的，即使有接受治疗的病人自认为疾患得到改善，也是出自想象。尽管他们的调查报告并没有对病人接受治疗时的表现给出令人满意的解释，这份报告对梅斯默仍然不啻为致命一击。此后他从巴黎的上流社会消失，在乡间默默无闻地度过了余生。
拉瓦锡、富兰克林与他们的同事所做的这些实验，称得上是有史以来第一次以安慰剂（未经“磁化”的树木或水）作为对照的临床试验，虽然他们并未使用“安慰剂”一词。这项工作的重要影响，在于它将安慰剂的作用与“想象”联系起来。换句话说，就是安慰剂的作用完全是虚幻的，仅仅存在于病人的主观想象之中。
尽管比切尔在战场上观察到生理盐水代替吗啡止痛的神奇功效之前，已经有一些医生像卡伦医生一样，遇到无药可治的绝症时，把没有药物作用的惰性物质，例如糖丸、淀粉之类，当作药物来抚慰面临死亡的病人，多数人只是觉得这样做至少无害，并不相信会有什么真实的效果。医学界有不少人甚至认为，这种做法多少有欺诈之嫌。
“强有力的安慰剂”
二次大战以后，比切尔与他的同道们开始系统地对安慰剂进行研究，第一个目标就是要确定安慰剂的作用究竟是客观存在，或者如同拉瓦锡、富兰克林的判断，只是病人的主观臆想。研究的方法是根据患者的不同病症，采用治疗这些病症的常规药物与安慰剂进行比较。例如外科手术的一种后遗症是持续多年的慢性疼痛，吗啡是缓解此类疼痛的常用药物。研究人员分别给病患使用不同剂量的吗啡或者安慰剂（注射用生理盐水，口服用乳糖），然后记录患者疼痛减轻的程度。对每个受试病人都轮流使用吗啡或者安慰剂进行测试。患者本人和提供药物及记录症状的研究人员都不知道每次实验所用的是吗啡或安慰剂，这就是所谓的双盲法试验。
研究人员发现，确实有一部分病人在使用安慰剂以后自我感觉疼痛得到有效缓解。比切尔医生在战场上观察到的现象得到了证实。安慰剂的这种作用被称为安慰剂效应。除了疼痛，研究人员还对焦虑症、感冒、咳嗽等其它病症进行了类似的对照试验，进一步证明安慰剂效应是普遍存在的。
疼痛的有无及其程度的轻重主要依靠患者的主观描述，而不同人对疼痛的忍耐能力可以大相径庭。有没有什么客观的指标可以用来确定安慰剂效应的存在，以及定量地测量其强弱？
在一项对焦虑症患者进行的试验中，发现给患者注射生理盐水安慰剂以后，病人出现了肾上腺皮质活性提高的一系列生理变化，这些变化类似于注射促肾上腺皮质激素（ACTH）后引起的变化，包括血液中的中性粒细胞增加，淋巴细胞及嗜酸性粒细胞减少，尿酸/肌酐比例提高等等。这些结果清楚地表明，安慰剂效应并不止于心理层面，患者的生理反应也可以受到安慰剂的影响。
年，比切尔总结了他本人以及其他研究人员多年来进行的15项关于安慰剂的研究，以“强有力的安慰剂”为标题，在《美国医学协会杂志》发表[1]。这些研究总共涉及名受试病人，得出的结论是在患者不知情时，以安慰剂治疗多种病症（包括疼痛、恶心、咳嗽、焦虑、感冒等）的平均有效率达到35.2%。安慰剂对如此广泛的病症都有效，表明所有这些病症可能具有某种共同的基础机制，而安慰剂或许就是针对这种共同机制发挥作用的。文中还强调了进行此类研究时必须采用双盲法，对受试对象随机进行分组，以同一病人交替试验安慰剂和药物，以及用数学方法对观测结果进行分析的重要性。
后人对比切尔的一些工作，例如以感冒病人进行的安慰剂研究，提出过异议。普通病毒性感冒如果没有并发的细菌感染，即使不经任何治疗，短则三五天，长则一周左右，大多自然痊愈。而在比切尔的研究中，除了服用药物的实验组和服用安慰剂的对照组之外，不包括一组未经任何治疗的病人。如此一来，安慰剂对照组的症状改善一律被归因于安慰剂效应，安慰剂的实际作用就可能被夸大。尽管如此，“强有力的安慰剂”一文的影响极为深远，直到半个多世纪以后还经常被人引用。比切尔因此被称为安慰剂研究之父。
比切尔等人的研究还发现安慰剂的治疗效果因人而异，并不是所有的病人都对安慰剂有反应。而对安慰剂有反应的病人（称为安慰剂应答者），使用吗啡时的镇痛效果强于对安慰剂无反应的病人（安慰剂不应者）。由此推测，安慰剂应答者使用吗啡时总的止痛效果由两部分组成，一部分来自安慰剂效应，另一部分来自吗啡的药理作用。根据比切尔的定量研究结果，安慰剂效应约占这些病人使用吗啡时总的镇痛效果的一半。
根据这些结果，比切尔等人提出了一个重要的观点：对任何一种药物，只有采用随机双盲法，以没有药理作用的安慰剂作为对照进行临床试验，才能消除安慰剂效应的影响，确定药物本身的真正疗效。此后几年里，比切尔和他的同道们为此不遗余力地大声疾呼。他们的努力终于导致美国药物监管政策的一场重大变革。美国国会在年立法通过了一项药物有效性修正案，规定药物生产厂商在向美国食品药品管理局（FDA）申请任何新药上市许可证时，除了证明其安全性以外，还必须就其有效性提供充分的证据。这样的证据只能来自随机双盲对照临床试验，采用惰性安慰剂作为对照，证明新药有效；或者采用已知具有确实疗效的现有药物作为对照，证明新药的疗效至少相当于现有的药物。而在此之前，新药的生产厂商只需要证明药物是安全的，就可以获准投放市场。
FDA在对新药审批实行新标准的同时，还对年以前已经批准上市的几千种药品的疗效逐一重新审核。这些药品的标签上所宣称的适应症总数超过一万六千种，重新审核的工作量极其浩大。截至年，在已经完成审核的三千多种药物中，大约三分之二被认定为有效，可以继续使用；其余三分之一则被认定无效，许可证撤销，因为它们的实际疗效——如果确有疗效的话——并没有超过安慰剂，而患者多年来为之付出的冤枉钱，难以计数！
美国药品市场的这场大清理，其影响范围所及超出美国国界之外。年代开始，循证医学逐渐发展成为当代临床医学的主流，其核心思想是医生必须将个人的临床经验与医学界现有的最佳临床证据相结合，以此为基础决定每一个病人的治疗方案。对于药物来说，随机双盲对照临床试验的结果就是最佳临床证据的黄金标准。
预期心理与安慰剂效应
比切尔等人的工作令人信服地表明，安慰剂的治疗作用并非只存在于病人的想象之中，而是客观存在的现实。这种作用是怎样引起的？比切尔认为，安慰剂的治疗作用源起于病人对于病症改善的预期心理。这种积极的预期心理导致良性的生理变化，促使疾病朝好的方向发展。比切尔发现，安慰剂的治疗效应因人而异。对安慰剂的反应强弱与病人的性别和智商无关，但和病人的教育背景、个性、处世态度及习惯有显著关系。
年，美国纽约的两位研究人员研究了预期心理与安慰剂效应的定量关系[2]。他们采用随机双盲法，将慢性疼痛病人分成几组，分别给予不同剂量的止痛药物。剂量越高，止痛效果越强。等到药效过去，疼痛恢复后，再给病人用一次药，但这次给的其实是安慰剂。病人的疼痛果然因安慰剂效应而减轻，而且减轻的程度与第一次使用止痛剂的效果相关：先给的止痛剂的剂量越大，后给的安慰剂止痛效果就越好，表明预期值越高，安慰剂效应越强。
在这个实验中，对疼痛减轻的预期心理直接来自同一次实验中使用止痛药物的体验。而在日常生活中，预期心理还可以来自一些更遥远间接的经历。
医生诊治病人时，即使并没有拍着胸膛承诺药到病除，但是给病人服用或注射某种“药物”——不论是真实的药物或者安慰剂——这种行为本身给病人传递了一个信息：“我的药会治好你的病。”出于对医生的信任，病人接受了这个信息，并因此产生对于病症改善甚至痊愈的期望。
为什么医生给病人用药的行为会被病人作如此解读，病人对医生的这种信任又从何而来？
早在19世纪，伟大的俄国生理学家巴甫洛夫（IvanPavlov）就发现，狗在饥饿状态下见到食物会大量分泌唾液，这是任何一只狗与生俱来的生理反应。如果在喂食的同时发出另一个信号，例如摇动铃铛，经过若干次这样的训练以后，只要听到铃声，即使眼前没有食物，狗也会分泌唾液。这是由于经过训练以后，狗的大脑学到了将听到铃声与见到食物这两种刺激联系起来，使得原本与食物无关的铃声也能激发分泌唾液的生理反应。这种反应就是所谓的“条件反射”。顺带说一句，中文“条件反射”一词实在是个蹩脚的翻译，其外文原意是指“经过训练得到的反应”或“习得反应”，以区分于不需要经过学习的先天性的“非条件反射”，例如见到食物时分泌唾液的反应。
我们儿时可能都有过这样的经历，哪怕自己已经忘记：生了病，被父母带去看医生，屁股上挨了一针，疼得哇哇直哭。父母急忙抚慰：“乖乖不哭，打了针病就好了。”之后病果然好了。我们现在知道这可能是药物起了作用，但也可能只不过是自然痊愈。久而久之，大脑的潜意识中就建立了这样的一条信息通道：生了病去看医生→打针或者吃药→痊愈。在求医治病时的特定环境刺激下，这条通道就被打开。空气中消毒药水的气味，医生的白大褂，听诊器接触皮肤时的感觉，或者老中医屏息凝神切脉的姿态，都能成为开启这条信息通道的触发信号，于是我们就像巴甫洛夫那条经过训练，听到铃声就能分泌唾液的狗狗一样，产生对疾病痊愈的期待。
除了源于自身经验的潜意识信息通道，如果再加上一些外部信息的暗示，例如你排长队挂到了比一般医生贵几倍的专家门诊号，或者看到诊室墙上病人送的“华佗再世”匾额和“妙手回春”锦旗，这种预期心理就会进一步增强，进而转化成更强的安慰剂效应。我们都有过这样的经验：看过医生，带着医生开的药物或者处方满怀希望地走出门外，病症已经比来时减轻了三分。安慰剂效应甚至在药物进入体内之前就已发生！
这种对疾病痊愈的期待心理，其强弱程度往往还与医生选择的治疗方式有关。比起口服药物，注射药物（尤其是静脉滴注）诱发的安慰剂效应可能更强，因为我们早已形成根深蒂固的观念：＂打针见效更快，作用更强！＂比起药物治疗，手术治疗的效果可能更容易受安慰剂效应影响[3]，因为＂药物治疗太保守，手术切除才能根治！＂
行文至此，读者应该不难想到当年在梅斯默的磁疗诊所里发生的是怎么回事。病人在进入他的诊所之前，已经带有这样的印象：“王后陛下的病就是他治好的！”梅斯默是个天生的演员，口才一流，话语极具說服力，病人因此对治疗效果产生强烈的期待。加上那一整套仪式感十足的治疗程序，使病人集体进入一种极易接受暗示的状态。呕吐抽搐等反应一旦在个别人身上开始出现，就会接二连三地发生。这种现象在医学上有个名称：群体性癔症。治疗结束后，安慰剂效应产生——病痛消除了！
比切尔等人开创的对安慰剂的科学研究，令人信服地证明了安慰剂效应是客观存在的。然而安慰剂效应的物质基础究竟是什么？直到年代以后，随着脑神经科学的发展，这个问题的答案才开始浮现。
第二次世界大战期间，哈佛医学院的比切医院中观察到，紧急情况下有人用生理盐水代替吗啡止痛，居然获得成功。受此启发，战后他与同事开创了对安慰剂效应的科学研究，证明了安慰剂的疗效是客观存在的事实，而不是病人的主观臆想。比切尔等人的工作直接导致美国新药审批程序的重大变革，以及为了淘汰无效药物而对现有药品市场的大清理。
由疾病和创伤引起的各种症状中，疼痛或许是最普遍的一种。也许正因为如此，“病痛”常常被作为“疾病”的代名词。比切尔等人早期的安慰剂研究也主要集中于它对疼痛的作用。他们发现在一定的条件下，安慰剂的确有可能像止痛剂吗啡一样减轻痛感，但没有真正回答这是为什么。事实上，尽管吗啡在临床上早已作为止痛剂使用多年，医学界也完全不知道它的作用机制。直到年代以后，随着脑神经科学的发展，这一问题的答案才开始浮现。
安慰剂生物学的诞生
千百年来，人类一直在使用各种天然产物来纾解疼痛。用得最早最广的天然止痛剂是鸦片。据考证，早在五千多年前，中东两河平原上的苏美尔人就开始种植鸦片，供娱乐及药用。吗啡就是鸦片所含的一个主要活性成分，不仅具有很强的镇痛作用，而且用后能使人产生欣快感，也正因此它极易造成上瘾。吗啡还有强烈的抑制呼吸作用，过量使用吗啡以及其它鸦片类毒品能造成死亡。对这些舍命吸毒的瘾君子进行急救的一种解药名为纳洛酮，它是吗啡类物质的拮抗剂。
年代初，科学家发现大脑神经细胞表面有一种受体分子，可以识别吗啡等鸦片类药物，这种受体因此被命名为“鸦片类受体”。吗啡就是通过与这个受体结合，阻断大脑接收到的疼痛信号，降低疼痛的感觉。纳洛酮的作用则是阻止吗啡分子与受体的结合。年，苏格兰的一组研究人员发现，大脑本身也可以产生一类作用与吗啡相似的物质，称为内啡肽，其英文原名就是“内源性吗啡”的缩写。内啡肽和吗啡一样，可以结合到鸦片类受体上，发挥止痛作用，造成欣快感。换句话说，它是我们的大脑自行产生的止痛剂。由此看来，识别内啡肽的受体被命名为“鸦片类受体”，实在是本末倒置，这受体本是造物主设计出来识别内源止痛剂的，吗啡只不过是鸠占鹊巢罢了！
旧金山加州大学有个神经生物学家莱文（JonLevine），猜测安慰剂的止痛作用可能与内啡肽有关。他为此设计了一个重要的实验，实验对象是两小时前刚拔过牙，正在经历疼痛的病人。莱文首先给这些病人注射一针安慰剂，但告诉他们打的是止痛剂。注射后有一些病人的疼痛没有改善，另一部分病人疼痛减轻。我们已经知道，这些疼痛减轻的病人就是安慰剂应答者，安慰剂效应在他们身上发挥了作用；而疼痛没有减轻的病人是安慰剂不应者。
接下来就是这个实验的关键部分。研究人员给所有病人再注射一针，这次用的是纳洛酮。注射以后，安慰剂不应者的疼痛没有恶化，表明纳洛酮本身不会造成疼痛；而安慰剂应答者的疼痛则明显加剧，达到和安慰剂不应者相同的程度。这一结果表明，安慰剂效应被纳洛酮消除了。
已经知道纳洛酮是吗啡的特异性拮抗剂，可以防止吗啡和脑细胞的鸦片类受体结合，阻断吗啡的药理作用。可是这些病人并没有注射过吗啡，那么纳洛酮起的作用是什么？唯一合理的解释就是安慰剂效应诱发大脑产生了内源吗啡——内啡肽，正是这些内啡肽减轻了患者的痛感，而纳洛酮则阻断了内啡肽和吗啡受体的结合。
年，莱文以“安慰剂止痛的机制”为标题，在《柳叶刀》发表了他的发现[4]。莱文的结果很快被其它研究团队证实。这一工作的划时代意义在于第一次从神经生物学的角度，揭示了安慰剂效应的物质基础。莱文的同行曾经这样评论:“安慰剂生物学由此诞生。”
大脑的奖赏系统
随着脑神经科学的发展，特别是采用了正电子断层扫描（PET）、功能性核磁共振（fMRI）等非侵入性的影像技术以后，可以在无创的条件下实时观察人脑各部分的活动情况，神经生物学家已经可以将大脑中掌管记忆、情绪、语言等不同功能的区域直接定位到大脑不同的部位。通过这些研究发现，除了内啡肽，大脑还能产生其它一些类似的具有治疗作用的内源激素，以及与这些激素相关的特异性的神经控制回路。大名鼎鼎的多巴胺就是这类激素中的一个。
大脑是控制动物各种行为的神经中枢。动物有两种行为对整个种群特别重要：一是进食，二是交配。进食才能得到必须的营养，使动物存活；交配才能产生后代，使种群得以延续。动物在进化的过程中，通过自然选择，体内形成一套机制，对这些有益的行为进行奖赏，以鼓励多多进行。奖励的方式是在进食或交配时，让大脑中产生一类能激发快感的激素，称为“快乐激素”，其中包括多巴胺，内啡肽，5-羟色胺等等。这种奖赏机制的运作涉及神经系统中分别掌管不同功能的各部分，多巴胺等激素的一个功能就是在各部分之间传递信息，起协调作用，因此又称神经递质。
这套奖赏机制在人类也不例外。孔夫子早就说过“饮食男女，人之大欲存焉。”美食、美声、美色、美景，一切美好的事物，都能促使快乐激素分泌。适度的体育锻炼、唱歌、跳舞，使人心情愉快，因为大脑知道从事这些活动有益身心健康，因此分泌出快乐激素来对我们进行奖赏。
积极的心理状态与健康的生理状态就是这样，通过大脑奖赏机制的作用，相辅相成的。而另一方面，如果缺乏理性的自制能力，一味追求毒品造成的欲仙欲死的病态快感，奖赏系统遭到毒品劫持，就会导致恶性循环，形成毒瘾而不能自拔，一步步堕入万劫不复的深渊。
与动物一样，人脑奖赏机制的触发也可以通过先前的经验，也就是学习所建立的条件反射来实现。例如辣椒的辣味能刺激舌头，造成疼痛。为了抑制这种痛感，大脑分泌能止痛的内啡肽，在减轻舌头疼痛的同时，制造了欣快的感觉。而我们则把这种快感与辣椒联系起来。这就是嗜辣者进了川菜馆，看到菜单上的麻辣火锅就食指大动，跃跃欲试的原因。
奖赏系统产生的快乐激素除了奖励有益行为，还往往兼有其它重要的生理功能。例如内啡肽除了止痛，还与进食、喝水、运动、性交等活动有关。又如多巴胺，是由大脑奖赏系统中特殊部位的神经细胞产生的一种神经递质，除了使人愉悦，还能影响学习、记忆，控制肌肉运动。如果制造多巴胺的细胞由于某种原因遭到损伤，致使分泌的多巴胺减少，就会造成肢体震颤、僵硬、移动迟缓、失去平衡能力等症状，这就是帕金森症，一种神经系统的退行性疾病。临床上治疗帕金森症的常用药物是左旋多巴，服用后药物能进入神经细胞，转化成多巴胺，因此减轻症状。
临床研究人员早已发现，用药物治疗帕金森症时，病人对治疗效果的期望能造成很强的安慰剂效应，但对其机制则不了解。年，加拿大神经生物学家斯托赛尔（A.JonStoessl）用接受治疗的帕金森症病人进行了一项双盲对照试验，并且采用PET扫描直接观察大脑内部受损的多巴胺活性区域在试验过程中的变化，发现安慰剂能显著增加受试病人内源多巴胺释放的水平。
参加试验的帕金森症病人都知道药物的疗效，因此在用了安慰剂，但误以为是用了药物的情况下，依旧期待症状得到改善。斯托赛尔医生因此得出结论，这种预期心理能促进大脑制造多巴胺。这个重要发现在《科学》发表，它第一次把安慰剂效应与大脑的奖赏系统联系起来[5]。
当我们因病求医时，如果信任所看的医生以及医生提供的治疗，就会产生对疾病痊愈的期望，这就在潜意识中向大脑发出心理暗示：疾病很快会被治好。这对于身体健康自然是件好事，大脑因此决定对我们求医的行为进行奖励。于是奖赏系统中的特定部位被激活，分泌出内啡肽、多巴胺等激素。这些快乐激素一方面使我们心情愉快，另一方面还能引起各种良性的生理反应，减轻症状，促进疾病痊愈。
安慰剂效应的“治标”与“治本”
由于疼痛的严重程度主要依赖于患者的主观感受和描述，因此常有人提出这样的疑问：安慰剂效应可以减轻患者的痛感，对于缓解疼痛症状确实有用；但对引起疼痛的基础疾病，例如创伤和感染，或者癌症这样的器质性病变，是否也有治疗作用？换句话说，安慰剂效应除了“治标”，是否也能“治本”？
疼痛经常是炎症反应的一种表现。炎症是人类和动物在受伤或遭病原体感染时，免疫系统为了修复创伤，清除感染作出的保护性反应。以病毒感染为例，免疫系统在探测到入侵病毒时，各种免疫细胞就被动员起来，大量复制扩增，迁移到被感染的部位，根据各自的分工，分泌各种不同功能的细胞因子。有些细胞因子能直接抑制病毒核酸的复制，有些能调节被感染的宿主细胞的基因表达，使之进入一种抗病毒状态，有些能调集身体其它部位的免疫细胞，迅速奔赴战场支援抗病毒之战。有些免疫细胞，例如天然杀手细胞（NK细胞），还能直接将已被病毒感染的宿主细胞连同其中的病毒一起杀死。炎症的典型临床表现就是红、肿、热、痛。免疫系统通过这样的炎症反应就有可能清除病毒，使患者恢复健康。
免疫系统的正常功能除了保护身体对抗感染，还包括监控正常细胞中发生的致癌突变，将这样的突变细胞及时清除，把癌症消灭在萌芽状态。
然而炎症反应是一柄双刃剑，既能消灭病毒，也可能对人体自身组织造成损害。万一免疫系统的反应过度，形成所谓“炎症风暴”或“细胞因子风暴”，就能造成多种器官组织的大面积破坏和功能衰竭，危及生命。年爆发流行的SARS-CoV-2新型冠状病毒引起的COVID-19重症疾病就是这样发生的。
免疫系统的功能如果发生异常变化，有可能将自身的健康组织误认为外来入侵者，发动炎症反应加以破坏，这就造成各种自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎，红斑狼疮等等。除此之外，慢性炎症反应还和心血管疾病，甚至抑郁症等疾病有关。
免疫系统的各种器官和身体的其它器官一样，也受到中枢神经系统控制。由此不难想象，植根于大脑的各种心理活动，包括与安慰剂效应有关的心理活动，有可能通过神经系统传导的信号影响免疫系统的功能。
临床研究早已发现抑郁、焦虑等心理状态可以增加对传染病的易感程度，而积极乐观的情绪可以促进身体健康，包括心血管系统的健康和被病原体感染后的康复。研究人员相信这种心理健康与生理健康的联系就是通过安慰剂效应实现的，对健康的正面期望可以加速病人的康复。
如前所述，临床试验已经证实，帕金森症患者对治疗效果的期望可以激活大脑的奖赏系统，释放多巴胺，使症状减轻。是否有可能用实验来验证安慰剂效应也可以调节免疫系统，增强抗感染能力？年，以色列的一组神经生物学家精心设计了一项用小鼠进行的实验，目的是通过人工干预刺激小鼠大脑的奖赏系统，然后检查小鼠抵抗细菌感染的免疫功能是否发生变化[6]。
实验的第一步，是给小鼠大脑中负责合成多巴胺的神经细胞装上一个开关，这个开关可以在研究人员的控制下，对细胞进行刺激，使之释放多巴胺。这个开关是一个特别设计的蛋白质分子，横跨细胞膜的两面。露在细胞外面的一端是一个受体，可以识别一种名为CNO的特殊药物分子。一旦有CNO结合到受体上，即可触动开关，细胞膜内侧的开关另一端就发出刺激信号，使细胞产生多巴胺。这个开关是怎样装上的？研究人员把编码这个蛋白质开关分子的基因插进一种可以感染神经细胞的病毒基因组中，构建成一个重组病毒载体，然后用显微注射方法把病毒载体直接注射到大脑中的一个称为腹侧被盖区（VTA）的部位。VTA就是奖赏系统中负责制造多巴胺的区域。病毒载体感染了VTA区域的神经细胞，把开关蛋白质基因带进细胞，指导合成开关蛋白质分子。这些分子能自行插进细胞膜，安装开关的任务就此完成。
下一步，研究人员给小鼠注射CNO，然后观察小鼠行为的变化。CNO分子通过血流进入大脑VTA区，结合到受体上，触发开关，使细胞产生多巴胺。这些实验用鼠养在两个相连的小室中，可以在两室之间自由移动。未注射CNO之前，小鼠来回游荡于两个小室，在每个室内待的时间基本相同。但注射了CNO以后，小鼠在哪个小室接受注射，在那里待的时间就比在另一室久，为什么？因为VTA区的激活和奖赏机制的启动在哪个小室发生，小鼠在那里就待得更爽，以致流连忘返，舍不得离开，而对照小鼠则没有这样的偏好。此外，与对照小鼠相比，VTA区激活的小鼠与同伴的社交行为也增加了，因为快乐激素使它们变得友善了！
至此，研究人员已经实现了以人工干预精准启动奖赏机制。万事俱备，可以开始收集最关键的实验数据了。研究人员首先给实验鼠注射CNO，激活VTA区，24小时后检查小鼠的各种免疫细胞，发现它们的活性提高了。此时用细菌感染小鼠，这些免疫细胞杀死细菌的能力明显增强，小鼠体内存活的细菌数目比起VTA区未被激活的对照鼠显著降低。此外，还发现奖赏系统被激发后，小鼠产生的针对细菌的保护性抗体水平也提高了。这些结果清楚地证明，奖赏系统的激活可以增强小鼠免疫系统对抗病原体感染的能力。
由于安慰剂效应就是通过对病愈的期待心理激发奖赏系统而实现的，这项研究的结果显示安慰剂效应对于由病原微生物感染造成的疾病也有一定的治疗作用。
年，同一组研究人员又发表了另一篇重量级文章，报告他们采用类似的实验系统，在带有肺癌和黑色素瘤的小鼠模型中，通过激活大脑的奖赏系统，增强了免疫系统的抗肿瘤功能，使癌瘤缩小[7]。虽然相同的实验不可能在人体中进行，动物实验的结果很好地解释了临床上观察到的现象：乐观的心态有助于延长癌症患者的存活时间。
这些成果表明，安慰剂效应是以大脑奖赏系统的激活为基础的。大脑本身为安慰剂效应提供了必要的平台。医生在临床实践中能否利用这一条件来增强治疗效果？
古希腊医生希波克拉底曾经这样表述病人的自疗潜力：“真正治愈疾病的，是我们体内的自然力。”借助现代脑神经科学的各种手段，研究人员揭示了安慰剂效应的基础是大脑奖赏系统的激活。大脑为安慰剂效应提供了必要的平台。在某种意义上，这些结果印合了希波克拉底的著名箴言。而对于以治病救人为己任的医生来说，关键是在临床实践中，能不能对这种潜力善加利用，来增强治疗效果。
医患关系与安慰剂效应
安慰剂效应起源于求医的患者对病愈的期待。这种积极心理的形成有赖于病人对医生以及医生提供的治疗方案的信任，而这种信任只能来自良好的医患关系。年，哈佛大学的安慰剂研究专家卡普恰克（TedKaptchuk）专门就医患互动关系对安慰剂效应的影响，进行了一项有趣的临床试验[8]，采用的模型是以针刺疗法医治肠易激综合征（IBS）。卡普恰克毕业于哥伦比亚大学著名的东亚研究专业，毕业后曾到澳门中医学院学习中药及针灸。回到美国后他在波士顿开过一家针灸诊所，后来成为哈佛大学的安慰剂研究项目负责人。虽然卡普恰克并没有MD（医学博士）学位，他从年起就在哈佛医学院任教，并于年起正式就任医学教授至今。
IBS是一种影响消化道功能的慢性疾病，病因不详，主要症状有反复发作的腹痛、腹泻、便秘等。此前的研究已经发现，以各种方法医治IBS时，疗效都明显地受到安慰剂效应的影响。卡普恰克团队将名IBS病人随机分为三组。第一组在研究期间不接受任何治疗，作为对照。第二组和第三组是实验组，病人接受针刺治疗，但并非由医生以手工施针，而是采用一种特殊器械，根据不同的设置，可以像正常针灸一样迅速将针刺进皮肤到达指定的深度，也可以使针尖触及皮肤后立即停止前进，病人凭肉眼观察和局部的感觉都难以区分这两种情况。
两个实验组的差别在于医生和受试病人接触交流的程度。对于第二组，医生在第一次治疗前见到病人后首先作自我介绍，随即告诉病人他已看过病人的病历，了解病人的情况，知道自己该做什么。最后解释这是一项“科学研究”，按照规定他不能和病人多谈细节。总的谈话时间不超过五分钟。谈话结束后，医生开始安放操作设置好的针刺器械，进针后医生离开，留针20分钟后医生返回，完成出针操作，取下器械，一次治疗即告结束。在为期三周的实验过程中，病人每周治疗两次，每次都在上肢、下肢和腹部的6至8个部位接受治疗。
第三组病人所接受的治疗与第二组完全相同，但和医生的接触交流则密切得多。在第一次治疗之前，医生和病人交谈的时间长达45分钟。讨论的内容包括病人的症状，疾病对病人日常生活与家庭关系的影响，等等。医生在交谈过程中要做到以下五点：1.态度亲切友善；2.专注倾听（复述病人的一些话语，或请病人重复关键内容）；3.表达共情（“我能想象这一定很痛苦”）；4.20秒钟的刻意沉默（作专心诊脉或思考治疗方案状）；5.表达对于治疗效果的期望与信心（“我对治疗IBS很有经验”，“我相信针刺疗法对你会有效果”）。
两组受试病人都不知道的是，那些预先选定的治疗部位都特意避开了正规针灸的穴位，而且没有一次针尖真正穿透了皮肤。换句话说，所有的病人每次得到的都只是模拟的针刺，而不是真正的针灸！
三周的实验结束后，研究人员按照一套通用的临床标准，对所有病人的症状严重程度作定量评估，进行统计分析，确定疗效。结果发现，接受治疗的病人（第二组和第三组）比起不经治疗的对照组有明显改善，证实了安慰剂效应的存在。更重要的是，第三组的治疗效果明显优于第二组，表明亲密和谐的医患交流能显著地增强安慰剂效应。
关于安慰剂的早期研究文献中，强调了只有在受试对象不知道自己得到的是惰性安慰剂或者活性药物的情况下，才能观察到安慰剂效应。这也就是药物临床试验采用双盲法的一个原因。卡普恰克的这个针刺疗法试验也是按这种方式进行的。但在这项划时代的研究结果发表后，卡普恰克进一步提出了这样的问题：有无可能在不对病人隐瞒的情况下，让安慰剂发挥作用？于是他设计了另一项IBS治疗的临床研究，这次用的不是模拟的针灸，而是不含活性药物的安慰剂糖片。
试验开始之前，研究人员首先明确地告诉受试的IBS病人，他们将要参加的是一项关于安慰剂改善IBS症状的临床研究，所用的安慰剂是不含任何活性药物的糖片。然后通过讨论的方式向病人传达了以下四条信息：1.安慰剂效应是很强的；2.吃下安慰剂以后，身体会自动作出反应，就像巴甫洛夫的狗狗听到铃声就分泌唾液一样；3.患者对安慰剂疗法持积极态度有助于增强其效果，但积极态度并非必须；4.最重要的是必须严格遵照医嘱服用安慰剂。
受试对象还被告知：他们将被随机分成两组，一组是不作治疗的对照组，另一组是服用安慰剂的实验组，这两组对研究同等重要。此外，试验结束后，两组的每个病人都将得到与其疾病有关的教育及咨询。这一切都解释清楚后，对所有病人进行体检，然后各自抽签入组。分入实验组的病人每人得到一个普通的处方药瓶，瓶内装着糖片，标签上注明“安慰剂，日服二次，每次二片”。
为期三周的实验结束后，研究人员又一次发现，与不经治疗的对照组相比，服用安慰剂的实验组的症状明显减轻[9]。卡普恰克医生认为，在这个所谓的“开放标签”实验中，病人尽管知道自己服用的是没有活性药物作用的安慰剂，但通过良性的医患互动交流，病人接受了来自医生的“服用安慰剂的行为本身是一种有效疗法”这一信息，正是这种信念诱发了安慰剂效应。此外，还发现在开放标签安慰剂试验中观察到的安慰剂效应，强度超过了此前的双盲对照药物试验中安慰剂对照组的安慰剂效应。卡普恰克猜测，这是由于双盲对照药物试验中的安慰剂效应来自病人对活性药物治疗效果的期待，但受试者知道自己只有50%的机会得到活性药物；而在这个开放标签试验中，%的受试病人被告知自己将得到有效的“安慰剂疗法”，因此引起了更强的安慰剂效应！
此后几年，又有人采用类似方法对其它疾病的患者进行试验，包括多动症、抑郁症、过敏性鼻炎、慢性腰痛，得到同样的结论：安慰剂效应可以在患者知情的情况下发生[10]。这些结果都证明了医生和病人之间的互动关系可以影响安慰剂效应的强弱。
早在年代，研究安慰剂效应的先驱比切尔在临床试验中观察到，安慰剂应答者使用吗啡时的止痛效果比安慰剂不应者强，由此间接推测，使用吗啡治疗疼痛时总的止痛效果由两部分组成，一部分来自安慰剂效应，另一部分来自吗啡的药理作用。但那有赖于临床试验条件下用安慰剂模拟药物治疗时观察到的结果。而在常规的临床治疗中，并不涉及使用安慰剂作为对照，在这种情况下，医患互动关系对治疗效果是否会有影响？为了回答这个问题，意大利都灵医学院的神经生物学家贝内德蒂（FabrizioBenedetti）设计了一项临床试验[11]。
贝内德蒂医生研究的是42名接受开胸手术的病人。手术过后，病人从麻醉状态苏醒过来，开始出现痛感。一小时后，通过静脉注射吗啡止痛。其中一半病人的静脉注射是由医生在病人床边进行的，注射时病人被告知所用的是很强的止痛药，几分钟之内即可见效。另外一半病人也接受同等剂量的吗啡，但却是通过一条预先设置的静脉注射管道，由仪器控制自动进行，注射时没有医生在场。给药之后，第一组病人报告的疼痛程度明显低于第二组。
这两组病人接受的吗啡剂量一样，止痛效果应该相同。两组唯一不同的是第一组病人知道自己用了止痛药，产生对疼痛减轻的期望；而第二组病人对用药毫不知情，没有这样的期望。
这一简单而巧妙的实验令人信服地证明，在临床治疗实践中，医生可以通过良性的医患互动关系，增强病人对治疗效果的期望和信心，借助安慰剂效应来改进药物或其它疗法的效果。既然安慰剂效应是通过预期心理诱导产生的内啡肽、多巴胺等物质实现的，这些内源激素的治疗效果自然可以与医生提供的活性药物的作用相叠加，增强药物的疗效。与此相反的是，如果医患关系恶劣，患者对医生及其施行的治疗没有信心，对症状改善不抱期望，就会造成所谓的反安慰剂效应，致使内啡肽及多巴胺的分泌减少，从而降低甚至抵消治疗药物的作用。这种效应已经在临床试验中通过PET扫描在受试对象的大脑中直接观察到[12]。
反安慰剂效应的另一种表现是对治疗药物毒副作用的担忧过度，致使用药后的不良反应增加。这类反安慰剂效应一旦发生，与药物本身固有的副作用难以区分，二者相互叠加，就可能严重影响治疗的正常进行。
杯弓蛇影——反安慰剂效应
早在年代，比切尔等研究安慰剂的先驱在观察到安慰剂效应对病症的缓解作用时，就注意到使用安慰剂后也可能引起类似治疗药物的副作用。被记录在案的这些副作用包括口干、头疼、恶心、嗜睡等，发生的频率从9%到50%不等。在一项对焦虑症患者进行的试验中，有一些病人不论使用安慰剂或者治疗药物后，都出现皮疹，停止使用安慰剂或药物后很快就消失了。还有个病人不论服用治疗药物或者安慰剂，十分钟后都会发生水样腹泻、皮疹、嘴唇水肿[1]。不过比切尔医生对此没有作进一步的探索。
他汀类药物是降低胆固醇、治疗高血脂、防止心脑血管疾病的常用药物，是美国最常用的处方药。他汀类药临床应用的历史已超过30年，安全记录很好。然而和任何药物一样，他汀类药也有其特定的副作用，虽然发生的频率很低，但由于使用极为广泛，已经足以引起众多病人的顾虑。
他汀药的主要副作用涉及肌肉。最常见的肌肉症状是疼痛、无力，发生的频率与药物剂量有关，通常低于5％。最严重的肌肉副作用是可能致死的＂横纹肌溶解症＂，但极为罕见，每十万人中不到两例。可是临床上曾经观察到，服用他汀药的病人有高达20%由于肌肉疼痛而停止用药。这些症状都是由他汀药引起的吗？
为了回答这个问题，英国伦敦帝国理工学院的塞弗（PeterSever）教授主持进行了一项大规模的他汀药临床研究。硏究分两个阶段。第一阶段是随机双盲对照试验，共有一万名心脑血管病的高风险受试者参与，服用他汀药的实验组和服用安慰剂的对照组各一半。试验结束后，分别统计两组受试者所报告的各种不良反应。结果发现肌肉疼痛是最常见的症状，在两组的频率都是每年2％左右，其差别在统计学上不显著。
第一阶段的试验结束后，一部分受试者参加了第二阶段的研究，这次是开放标签的他汀药试验，实验组在知情条件下服用他汀，对照组不服用药物。第二阶段试验结束后，发现实验组报告的肌肉疼痛比例显著高于对照组。
怎样解释这两个阶段的试验截然不同的结果？
引起肌肉疼痛的原因，不外乎以下三类：1.他汀药的副作用；2.病人知道他汀药可能引起肌肉疼痛，产生先入为主的担忧，由此造成的反安慰剂效应；3.与药物无关的各种其它原因。在随机双盲试验中，两组唯一的差别是用或不用他汀，而且所有受试者都不知道自己吃的是他汀或安慰剂。因此只有他汀组高出对照组的肌肉疼痛比例，才代表真正的他汀药副作用。而实际观察到两组的肌肉疼痛比例没有显著差别，表明在所研究的受试人群及试验条件下，他汀没有明显的副作用，大多数病人所报告的肌肉疼痛不是由他汀药引起的。
在第二阶段的非双盲试验中，来自同一个人群的受试者在开放标签条件下，服用同样剂量的他汀，所报告的肌肉疼痛比例显著高于对照组。由于对照组不服用他汀和安慰剂，不存在任何他汀的副作用或者反安慰剂效应，因此引起实验组超出对照组的肌肉疼痛病例的原因可能有：1.他汀的副作用；2.反安慰剂效应。而第一阶段的双盲对照试验结果可以排除他汀的副作用，表明实验组所观察到的额外的肌肉疼痛病例，主要是由于受试者知道自己服用他汀，由此造成的反安慰剂效应。
这一发现于年在《柳叶刀》发表[13]，引起了注意，并得到其它研究的证实。时至今日，主流医学界已达成共识[14]，病人在服用他汀降低血脂时，如果发生肌肉疼痛，应与医生密切配合，仔细分析原因，采取针对性的措施，或减量，或换药，或继续。如果贸然停药，放弃治疗，徒然增加罹患心脑血管疾病的风险，这样无异于因噎废食。
值得注意的是，各种原因引起的反安慰剂效应对治疗效果的负面影响，甚至可能超过安慰剂效应的正面影响[15]。尤其是在当今这个信息爆炸的时代，互联网自媒体上随处可见各种卫生保健信息，鱼龙混杂，真假难辨，令人无所适从。病人出于焦虑，对有关自身疾病的负面信息往往高度敏感，特别容易受到反安慰剂效应的影响。医生在与病人交流时，既要尊重病人的知情权，实事求是地让病人了解真相，又要注意防止在不经意中强化了病人的负面情绪，同时还要教育病人提高辨别能力免遭不良信息的影响，这就要求医生除了精通本专科的业务，还必须掌握心理学知识和高超的沟通技巧，充分了解怎样避免反安慰剂效应对病人的伤害，这对于临床医生来说是新的挑战。
医者仁心
人类的大脑隐藏着无穷的奥秘。有关人脑各种精神心理活动机制的研究和探索，处于21世纪生命科学领域的最前沿。自从二战结束以后，比切尔医生等人将安慰剂效应的研究带上科学的轨道，七十多年来经过几代人的努力，已经取得了长足的进展，但对于其作用机制的了解依然十分有限，而且存在许多争议。毫无疑问，安慰剂效应并非万能，而且在不同个体之间的差异很大，绝不能代替常规治疗；但无视安慰剂效应则可能严重影响常规治疗的疗效。年8月，美欧多国30位研究安慰剂效应的专家联名发文[16]，再次强调了安慰剂和反安慰剂效应对临床治疗效果的显著影响，呼吁在深入进行研究的同时，将现有研究成果尽快应用于临床实践，加强对医务人员的教育和培训，以期在医治病人时最大限度地调动病人体内的自疗潜能，提高医疗效果。
两千多年前，被尊为西方医学史祖的希波克拉底给后人留下了这样的行医宗旨：“有时治愈，经常治疗，总是安慰”。他还说过“了解患病的那个人，比了解那人所患的病，更加重要”。治疗的对象是病，医术有限，所以治愈疾病的目标并不总能实现；安慰的对象是人，大爱无疆，医生的关爱和心灵抚慰给病人带来的帮助，药石无可替代。
自古以来，医生都是受人尊敬的职业。究其原因，就是不论在哪个时代，以人为本的良医总能通过对病患的关爱和抚慰，在医学水平限制的范围内，尽可能地纾解患者的病痛。今天一个称职的医生，即使拥有代表21世纪医学科技最高水平的各种治疗手段，要想真正无愧于“守护生命的白衣天使”这个崇高称号，对病患的仁爱之心仍为根本。这种爱心的养成，是医生素质教育中不可缺少的重要部分。
年初夏的一天，美国西海岸一所著名学府的校园内，医学院的毕业典礼正在进行。年轻的新医生们身披黑绿两色的医学博士袍，跟随院长庄严地复诵了源自希波克拉底的医生誓言。
应届毕业生代表在致辞中，深情回顾了学医路上师长的谆谆教诲和自己的心路历程，最后向即将走上医生岗位的全体同学发出倡议：“让我们永远记住，在每个病人身边尽可能多待五分钟！”
检查过病人，开了处方，下好医嘱，后面还有那么多繁忙的事务等着你处理，多待这五分钟是为什么？
再多给病人一点温暖，一点安慰，一点希望，一点信心。这点点滴滴，流入病人的心田，都能转化成促进康复的神奇力量！
主要参考资料
?FinnissDG.PlaceboEffects:HistoricalandModernEvaluation.IntRevNeurobiol.;:1‐27.
?HashmiJA.PlaceboEffect:Theory,MechanismsandTeleologicalRoots.IntRevNeurobiol.;:-53.
?EvansD.Placebo:mindovermatterinmodernmedicine.London:HarperCollinsPublishers,.
?VanceE.SuggestibleYou:TheCuriousScienceofYourBrain’sAbilitytoDeceive,Transform,andHeal.WashingtonDC:NationalGeographicPartners,.
其它参考文献
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[2]LaskaESunshineA.Anticipationofanalgesia:Aplaceboeffect.Headache.;1:1–11.
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[5]delaFuente-FernándezRetal.Expectationanddopaminerelease:mechanismoftheplaceboeffectinParkinson’sdisease.Science.;:4-6.
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[8]KaptchukTJetal.Componentsofplaceboeffect:randomisedcontrolledtrialinpatientswithirritablebowelsyndrome.BMJ.;:-3.
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[10]CharlesworthJEGetal.Effectsofplaceboswithoutdeception
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