从RCT到RWE,德谷胰岛素的循证之旅

医院窦京涛

窦京涛教授

年9月在中国获批上市的新型超长效胰岛素类似物——德谷胰岛素，通过独特的分子结构设计，实现了超长作用时间及平坦稳定的作用曲线。作为一种新型基础胰岛素类似物，需要通过评估德谷胰岛素是否能够降低糖化血红蛋白（HbA1c）及空腹血糖（FPG）以验证其疗效，还需要通过评估低血糖风险以验证其安全性。

那么该如何实现药物从循证到临床的转化呢？在循证医学体系中，随机对照试验（RCT）与真实世界研究（RWE）各有侧重，互为补充，严格设计的RCT研究结果需要通过可反映真实世界临床实践的RWE的反复验证，方可为治疗药物评价提供更加完善的证据。在德谷胰岛素的研发过程中，多项大规模RCT及RWE验证了其临床疗效及安全性，为德谷胰岛素在糖尿病临床治疗中的应用提供了有效指导。

RCT

德谷胰岛素Ⅲ期BEGIN项目，一项真正的全球之旅

项目简介

BEGIN项目是德谷胰岛素的全球Ⅲ期临床研发项目的统称，其系列研究共纳入全球超过40个国家的余例1型糖尿病（T1DM）及2型糖尿病（T2DM）患者，共21项研究，对照药物包括甘精胰岛素、地特胰岛素、二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）及胰高血糖素样肽1（GLP-1）等。

值得一提的是，BEGIN项目根据年美国食品药品监督管理局（FDA）颁布的研发指南，采用治疗达标设计，即设定相同的血糖控制目标，以对比安全性。

项目结果

BEGIN项目研究结果显示，德谷胰岛素作为新型基础胰岛素类似物，与甘精胰岛素相比，可达到相似的HbA1c、更好的FPG改善效果，同时患者低血糖风险更小，胰岛素用药剂量更少。

血糖控制更佳，改善HbA1c及FPG

对BEGIN3a期研究中6项德谷胰岛素与甘精胰岛素的对比研究进行荟萃分析（n=）显示1，德谷胰岛素对HbA1c的改善非劣于甘精胰岛素，但在基础-餐时胰岛素方案治疗的T1DM患者（T1DMB/B）和未使用过胰岛素的T2DM患者（T2DMinsulin-naiv）中，德谷胰岛素对FPG的改善显著优于甘精胰岛素。

降低低血糖风险

对BEGIN3a期研究中7项德谷胰岛素与甘精胰岛素的对比研究进行预先设定荟萃分析（n=，5项T2DM和2项T1DM研究）2，比较剂量维持期以及全部治疗期德谷胰岛素和甘精胰岛素的低血糖情况。结果显示，在达到同样降糖疗效的基础上，德谷胰岛素较甘精胰岛素低血糖风险更低，同时，在HbA1c＜7%的患者中，总体确证的低血糖和夜间确证的低血糖风险也明显低于甘精胰岛素。

为克服BEGIN研究设计中的不足之处，SWITCH1/2研究应运而生，这两项研究采用2×32周的两阶段、随机对照、双盲、交叉的治疗达标设计，结果证实，德谷胰岛素在血糖控制与甘精胰岛素相似的情况下，可显著降低T1DM及T2DM患者的总体确证的症状性低血糖、夜间确证的症状性低血糖以及严重低血糖事件发生率。年美国糖尿病（ADA）年会报告的事后分析结果显示，日间血糖变异性越高，低血糖风险越高，日内血糖变异性越高，低血糖风险亦越高，提示可降低血糖变异性的治疗或可减少低血糖风险。

减少胰岛素剂量

对BEGIN3a期研究中4项德谷胰岛素与甘精胰岛素的对比研究进行荟萃分析显示3，在T2DMinsulin-na?v患者中，试验结束时，德谷胰岛素每日总胰岛素剂量较甘精胰岛素下降10%（P=0.）。

ONCE研究确证德谷胰岛素在中国人群的疗效及安全性

BEGINONCE研究的亚组分析显示4，在未使用过胰岛素的中国T2DM患者中（n=），德谷胰岛素改善HbA1c水平非劣于甘精胰岛素，同时与甘精胰岛素相比，使用德谷胰岛素夜间低血糖风险显著减少57%（P＜0.05），HbA1c水平达标且不发生低血糖的比例更高，证实了德谷胰岛素在中国人群中的疗效及安全性。

RWE

德谷胰岛素真实世界数据，验证优化降糖新选择

近年来，随着德谷胰岛素在全球多个国家上市应用，不同国家及地区开展了多项德谷胰岛素RWE研究，真实世界数据的完善也不断验证表明，德谷胰岛素与既往基础胰岛素相比，能够降低HbA1c及FPG水平，并减少低血糖事件及胰岛素剂量，与德谷胰岛素的RCT研究结果高度一致。调查显示，患者转换为德谷胰岛素治疗的主要原因为血糖波动，此外还包括低血糖、基础胰岛素剂量过高、每天同一时间注射困难以及依从性差等原因。

其中，一项在欧洲6个国家开展的多中心、非干预性、病例回顾研究（EU-TREAT研究）5显示，无论转换前使用何种胰岛素，转换为德谷胰岛素治疗6个月时，T1DM和T2DM患者的HbA1c较基线分别降低了0.2%及0.5%，FPG较基线分别降低1.03mmol/L及1.31mmol/L。在转换12个月时，FPG较基线分别降低1.17mmol/L及1.47mmol/L（P值均＜0.）。同时，无论T1DM患者还是T2DM患者，在转换为德谷胰岛素治疗后，总体低血糖事件、非严重低血糖事件、非严重夜间低血糖事件和严重低血糖事件在治疗6个月和12个月时都显著减少。除此之外，T1DM及T2DM患者换用德谷胰岛素后，显著减少了每日所需的基础、餐时及总体胰岛素剂量。

除EU-TREAT研究研究外，日本、德国、意大利、西班牙及瑞典等国家均开展了德谷胰岛素RWE研究（表），总体而言，不同地区及不同研究显示，德谷胰岛素可改善HbA1c，减少低血糖并降低胰岛素剂量。

小结

从RCT到RWE，越来越多的循证证据验证了德谷胰岛素的疗效及安全性，作为一种超长效、低血糖风险低的有效降糖药物，德谷胰岛素将为更多糖尿病患者血糖管理带来更优的选择！

参考文献：

1、DiabtsThr.;5(2):-46

2、DiabtsObsMtab.;15(2):-84

3、DiabtsThr.;5(2):-46

4、ChinJIntrnMd.;56(9):-6

5、DiabtsObsMtab.;20(3):-

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