循证医学与网状伞状Meta分析培训
全国循证医学Meta分析与网状Meta研讨会（6月12-13日）
-05-31
背景：
在健康的肝脏中，肝脏免疫系统的设计是容忍各种无害的外来部分以维持稳态。持续的启动和调节确保在受到病原体和组织损伤时发生适当的免疫激活。如果不能准确地区分、调节或有效地解决炎症，就会抵消这种平衡，过度耐受或过度活跃的炎症反应会危害组织的整体健康。令人信服的基础和临床证据将无菌损伤后的肝脏免疫和炎症反应失调与肝脏的几种病理状况，特别是非酒精性脂肪性肝炎和缺血-再灌注损伤联系起来。尽管驱动这些关联的分子机制尚不清楚，小鼠和人类研究已经描述了肝脏中不同免疫储备和非造血细胞群在生理和病理活动中的相互作用。
简介：
年4月16日，来自爱尔兰都柏林圣三一学院医学院的ClionaO’Farrelly教授课题组在CellMolImmunol（一区）杂志上发表题为“Inflammatoryprocessesintheliver:divergentrolesinhomeostasisandpathology”的综述[1]。本文中，作者回顾了炎症介质在稳态和疾病背景下对无菌损伤的反应中的动态作用，肝脏免疫活性失调的临床意义和调节肝脏特异性免疫的治疗进展。
主要结果：
图1：肝脏的细胞组成。
肝脏中无菌性损伤的稳态反应。
在没有外来微生物抗原的情况下，肝脏中受到刺激的炎症活动可以在广泛的刺激下发生，通常称为无菌性炎症。这种炎症反应可导致活性氧(ROS)、脂质代谢产物(维甲酸和内源性大麻素)和损伤相关分子模式(DAMPs)的病理产生，这些分子模式通过TLRs、核/神经元受体和炎症小体放大炎症信号。在维持整体耐受环境的同时，健康的肝脏可以很好地在干扰后恢复体内平衡。大量的先天免疫细胞清除衰老、受伤或凋亡细胞，以及微生物及其相关产物。活化的中性粒细胞和细胞毒性细胞不再对炎症信号作出反应，或者已经完成了免疫功能，需要从循环中移除，然后迁移到肝脏，通过凋亡而死亡。这种解毒机制主要由KCs介导，KCs是肝脏中第一个遇到体循环细胞和分子的细胞。
图2：无菌性肝损伤的急性反应。
非酒精性脂肪肝炎（NASH）。
肝免疫环境的变化是NASH发展的特征，小鼠和动物研究已被用于定义NASH临床过程中发生的特定免疫事件。先天免疫激活和炎症失调都与组织稳态的丧失有关，是一个相当重要的焦点问题。脂肪毒性是由长期营养过剩或肥胖超过脂肪组织容量期间的异常脂质积累造成的，它是产生几种有害信号中间体的基础。当储存超负荷时，脂质沉积会发生在异位部位，如肝脏，肝脏内的炎症免疫激活诱导多个免疫细胞亚群的浸润，并推动肝损伤的进展。
图3：NASH的致病免疫机制。
缺血性肝损伤。
肝脏的双重血供由经肝动脉输送的含氧血组成，占肝脏流入量的20%，其余80%由门静脉系统输送。因此，健康的肝脏具有高氧区和低氧区特征，形成了肝功能所必需的氧梯度，称为肝分带，是维持肝细胞结构完整性的必要条件。随着血液从第1区(门脉周围区)通过第2区(过渡区)和第3区(静脉周围区)，血窦内氧浓度下降。这种对分带的理解对体内平衡有重要意义，不同的代谢能力可以在特定的区域优先发现。虽然肝脏中氧分带的潜在调控途径仍有待完全阐明，但与碳水化合物、氨基酸和脂类代谢相关的互补代谢活动和空间分离的相反途径已被证明发生在不同的氧区。在缺血性损伤中，缺氧破坏了这一微调梯度，导致细胞水平上响应氧化损伤的一些功能变化，抵消和控制损伤。缺氧诱导因子(HIFs)在维持体内平衡中起着重要作用。然而，尽管肝脏暴露于可变的和经常性的低氧分压下，低氧反应在正常条件下不会诱导。在长期严重缺血期间，如移植和肝切除过程中所见，HIF激活促进不依赖氧的ATP生成，通过促进细胞存活的抗氧化和抗凋亡系统来介导细胞过程和上调细胞保存机制。不足为奇的是，缺氧通过增加缺氧巨噬细胞中IFNγ、MHCII和共刺激分子的表达来促进炎症反应，从而诱导T细胞驱动的细胞因子的产生。此外，人类和小鼠模型已被用于研究炎症性缺氧中的适应性免疫反应和T细胞募集，选择性诱导和上调FoxP3在稳态中发挥关键作用，通过诱导强有力的抗炎反应，通过Treg信号限制严重的肝损伤。这些数据表明HIFs在肝脏免疫调节和耐受中发挥互补作用，但这些机制的细节需要进一步阐明。
图4：缺血-再灌注损伤(IRI)的病理免疫机制。
免疫介导肝脏病理的新治疗靶点和策略。
NASH
越来越多的证据表明，肝微环境和免疫系统与慢性肝损伤有关，特别是当炎症和耐受之间的平衡被破坏时，会导致重要的临床后果。代谢综合征的日益流行及其后果(如NASH)提出了几个挑战，需要针对炎性微环境的新疗法。在NASH中炎症基因过表达，KCs、NKT细胞、造血干细胞、树突状细胞、单核细胞和淋巴细胞分泌一系列促炎症因子，使损伤和DAMP释放的循环持续，从而强化先天免疫反应。为了抑制T细胞在NASH期间的反应，目前正在小鼠模型中探索通过口服CD3单抗诱导耐受。在瘦素缺乏的脂肪肝模型中，口服抗CD3单抗可缓解肝脏脂肪堆积，改善肝脏酶，并使血清葡萄糖水平正常化。因此，作者团队进行了一项随机、对照临床试验，以确定口服抗CD3单克隆抗体在30天内对人类NASH受试者的疗效。
肝脏手术和缺血性损伤
在肝脏手术中，IRI后产生的促炎细胞因子是潜在的治疗靶点，特别是在移植中。炎症因子的复杂性和相互作用使得设计一种能够与所涉及的重叠信号通路相互作用的治疗策略变得困难。常温干预的目的是使用灌注清清剂清除ROS、DAMPs和促炎细胞因子。在低温灌注过程中，代谢过程被减缓以减少内皮细胞损伤和KC活化。细胞因子过滤技术是现有机器技术的一种附加技术，该技术已经在实验性肺灌注模型中取得了一些成功。这种技术可以清除细胞因子和清除与移植不良结果相关的积累的炎症介质，这种方法在同种异体移植功能方面取得了良好的效果。
免疫代谢
最近，伊扎酸钠和抗氧化表达之间有一个有趣的联系，表明前者可能通过Nrf2机制促进显著的抗炎表型，并为无菌性炎症提供了一个令人兴奋的治疗靶点。伊扎酸钠最近被证明通过降低成纤维细胞活性来控制小鼠模型中的肺纤维化，这种抗纤维化作用可能是一种可行的治疗策略，在肝纤维化中炎症级联导致成纤维细胞激活和伤口愈合。一个重要的新发现是，相同的刺激不一定会对每个肝脏造成相同的损伤。一些肝脏似乎比其他肝脏更好地免受损害。广泛的免疫活动是对特定刺激反应的不同病理的关键，特别重要的是，不同的个体可以引起广泛的病理损伤，这表明了遗传影响的重要性。在最近的一项研究中，三分之一接受减肥手术的肥胖者没有表现出肝纤维化，而且这些人中有很高比例的人也有正常的胰岛素抵抗。
图5：Nrf2激活通路。
结论和展望：
肝脏炎症性机制维持肝脏稳态，保护机体免受伤害和有害病原体，同时维持肝实质和其他器官。免疫耐受通过多种免疫细胞群产生的促炎和抗炎微环境来平衡，这些细胞群发挥着生理和病理性的作用。虽然在肝脏免疫学领域有相当大的进展，一些分子机制和经常相互矛盾的免疫因子需要进一步澄清。虽然目前有许多分支的研究旨在定义肝脏微环境，但大量的局部和系统细胞相互作用增加了免疫生物学的复杂性，并可能掩盖对常规和靶向免疫治疗的反应。肝脏免疫环境的改变往往是由整体免疫改变造成的，而不是生理细胞稳态的单一孤立性的改变，这一临床意义迄今为止一直是临床上的障碍，但是，在实验环境下进行的人类研究的初步结果目前正在等待转化为常规治疗。这一领域的挑战正是可靶向髓系、淋巴系和非免疫细胞群，而不损害健康的实质细胞来确定治疗策略。
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