前言
FLAURA研究最终OS结果出炉，奥希替尼取得了EGFR-TKI治理史上第一个真正有统计学意义的OS获益，同时也显示出很好的临床获益。基于奥希替尼这个重磅的OS结果，FLAURA研究第二次被新英格兰杂志收录。
FLAURA研究[1]是一项多中心、随机、双盲的III期临床试验，探究奥希替尼对比标准TKI用于一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效，允许纳入基线伴有症状稳定的CNS转移患者。所有患者按照1:1随机接受奥希替尼治疗或标准的一代TKI吉非替尼或厄洛替尼治疗，每6周进行评估直至进展。2个分层因素分别是种族（亚裔vs非亚裔）和突变类型（Exon19delvsExon21LR），主要研究终点是研究者评估的PFS，次要研究终点包括OS、ORR、DoR、DCR、thedepthofresponse以及安全性。
本研究统计检验采用「序贯多重检验」，相当于我们常说的「HierarchicalTest」，目的是控制研究总体I类错误在0.05以内。首先进行PFS最终分析；若结果阳性，则进一步对关键次要终点OS进行检验，包括一次期中分析（PFS分析同时进行）和OS成熟度达60%时的最终分析，OS两次分析α基于OBrienFleming消耗规则分别分配0.和0.；OS若为结果阳性，再看基线伴CNS转移的亚组的PFS分析。
在同一个研究中解答多个临床问题时，使用序贯多重检验策略可以保证各问题均有足够的统计学效能（Power），且无需拆分α，不影响总样本量。基于过去EGFR-TKI的临床试验结果，FLAURA仍然以PFS作为主要终点，在此基础上进行后续分析和分层。这类策略中的预设检验次序对于研究结论显得极为重要[2]。
奥希替尼「勇闯三关，大获全胜」
第一关：PFS获益
从FLAURA研究的数据可以看到，与一代EGFR-TKI相比，奥希替尼一线治疗EGFRm的NSCLC患者显著延长PFS（无进展生存期）达18.9月，降低54%的疾病进展风险（HR=0.46,95%CI：0.37-0.57），且各个亚组都有获益。
第二关：OS获益
因为PFS有统计学意义，不消耗α值，可进行第二次序的OS分析。
FLAURA研究显示，奥希替尼OS达到38.6个月，是首次超过三年的中位OS（总生存期）创造了EGFR-TKI单药治疗的最长OS记录的TKI。
第三关：CNS获益
因为OS有统计学意义，不消耗α值，可进行第三次序的CNS分析。
在FLAURA研究中对于基线存在CNS转移的患者，相比一代TKI，奥希替尼显著延长CNSPFS（无进展生存期）达15.2月，降低53%的疾病进展风险（P0.）。
「3S获益」，来之不易
OS结果解读应遵循预设检验策略，ARCHER[3]和NEJ[4]都没能完成全部统计分析计划，并遗憾错失OS获益。
表一：FLAURA，ARCHER和NEJ统计分析计划
在与第一代EGFR-TKI头对头比较的III期临床研究中，奥希替尼是目前唯一一个既获得统计学意义又获得临床意义可以显著改善OS的治疗方案[1]，实属来之不易。
各大权威指南一致推荐
奥希替尼是一线优选方案
奥希替尼自上市以来，已从用于TM突变阳性二线治疗走向EGFR敏感突变阳性的一线治疗。
目前几大权威指南均推荐奥希替尼作为EGFR突变阳性患者的一线治疗选择：美国NCCN指南在年V2版把奥希替尼作为一线治疗优选推荐；日本肺癌学会的指南也是将奥希替尼作为一线治疗推荐；欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的指南也推荐奥希替尼作为一线治疗适应证。
年5月23日，年中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌指南在众人的期待中重磅发布，新指南中，奥希替尼用于表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗推荐级别被上调为I级推荐，这是我国指南对奥希替尼相关循证医学证据的充分认可，也是对奥希替尼临床治疗价值的高度肯定。各大指南均提示，奥希替尼一线治疗会给患者带来更多获益。
总结
更早选择更多获益
FLAURA研究中能完成一代序贯三代的患者不足四分之一，同时，五大真实世界研究也显示二线有机会接受奥希替尼治疗的患者更少。由此，奥希替尼一线使用可以让更多的患者获益，也是目前优选的治疗策略。
校稿/审核专家
姚文秀教授
医院
肿瘤学博士，肿瘤内科主任医师
肿瘤内科中心副主任兼胸部肿瘤内科主任
电子科技大学医学院及成都医学院硕士生导师
四川省抗癌协会肿瘤疼痛学专委会主任委员
中华医学生物免疫学会肿瘤学分会副主任委员
中华免疫学会四川分会肿瘤免疫副主任委员
四川省女医师协会肿瘤治疗专委会副主任委员
四川省肿瘤性疾病医疗质量控制中心业务主任
成都市肿瘤预防与控制专委会副主任委员
四川省有突出贡献优秀专家
四川省国际医学交流促进会理事
四川省卫生厅学术技术带头人
担任《肿瘤预防与治疗》杂志编委
目前在国内外学术期刊上发表论文70余篇
主持四川省科技厅和卫生厅课题及吴阶平科学基金课题多项
张树才教授
首都医科医院
肿瘤科主任，主任医师，博士生导师
北京抗癌协会副理事长
北京抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会副主任委员
医院学会肿瘤学专业委员会副主任委员
北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心专家委员会副主任委员
首都医科大学肿瘤学系肺癌学组组长
中华医学会肿瘤学分会委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国医促会胸部肿瘤分会及肺癌预防与控制分会常务委员
全国卫生产业企业管理协会肿瘤预防与治疗康复分会副会长
中国控制吸烟协会控制吸烟与肺癌防治专业委员会常务委员
世界疼痛医师协会中国分会癌痛专业委员会副主任委员
首都医科大学肺癌诊疗中心副主任
（排名不分先后，按姓名首字母顺序排序）
参考文献（上下滑动查看）
[1]Ramalingam,SureshS.,etal."OverallSurvivalwithOsimertinibinUntreated,EGFR-MutatedAdvancedNSCLC."TheNewEnglandJournalofMedicine.1():41-50.
[2]CCTS专家共识：临床试验中多重性问题的统计学考虑
[3]WuYL,ChengY,ZhouX,etal.Da
